SKLY Vaikean astman kehittyvä hoito 071014

Vaikean astman kehittyvä hoito
Jussi Karjalainen
TAYS Allergiakeskus
7.11.2014
Sidonnaisuudet (viimeiset 2 v)
Sidonnaisuuden laatu
Yritykset / yhteisöt
Saanut apurahan
Tampereen Tuberkuloosisäätiö
Omistan osakkeita
Ei
Saanut palkkaa/palkkion
Luennot ja asiantuntijatehtävät: ALK,
AZ, BI, Chiesi, GSK, MSD,
Mundipharma, Novartis, Takeda
Suunnitellut koulutustilaisuuden ja
saanut ky:lta palkkion
ALK, Novartis, Takeda
Osallistunut kongressiin ky:n osittain
tai kokonaan maksamana
BI, Chiesi, GSK
Osallistunut hallintoelinten toimintaan
Ei
Ollut työ-/konsultaatiosuhteessa
Almirall, GSK, Novartis, Stallergenes
Vastaanottanut muuta tukea
Ei
Astma (ICD-9)
493.0 Extrinsic asthma
493.1 Intrinsic asthma
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
Astmaohjelma 1994 - 2004
Astman vaikeusaste
►  1995
GINA hoitosuositus
§  Vaikeusaste määritetään
ennen hoitoa tehtyjen
havaintojen perusteella
► Oireet
► Keuhkofunktiot
§  Jaksottainen, lievä
keskivaikea ja vaikea
§  Hoidon valinta
vaikeusasteen mukaan
►  2002
GINA hoitosuositus
§  Käytetty lääkitys lisättiin
määrittelyyn
Astman hallinnan tasot
osittain
hallinnassa
hallinnassa
(kaikki alla olevat)
Päiväaikaiset
oireet
(joku alla olevista viikon aikana)
ei lainkaan
(≤ 2 x viikossa)
useammin kuin
kahdesti viikossa
Aktiviteetin
rajoitteet
ei lainkaan
yksikin
Yöoireet /
heräily
ei lainkaan
yksikin
ei lainkaan
useammin kuin
kahdesti viikossa
Avaavan
oirelääkkeen
tarve
Keuhkofunktio
(PEF tai FEV1)¤
ei hallinnassa
(alle kahdesti viikossa)
normaali
kolme tai useampi
”osittaisen
hallinnan”
piirrettä
viikon aikana
alle 80% omasta
parhaasta
*Pahenemisvaihe
vaatii aina lääkityksen arviointia. Määritelmän mukaan pahenemisvaihe tarkoittaa aina ”ei hallinnassa” -viikkoa
Pahenemis-
ei lainkaan
¤ Spirometrimittaus on epävarma menetelmä
alle 6-vuotiailla lapsilla
vaiheet
yksi vuodessa*
yksi*
www.ginasthma.com
IMI 2011
WHO 2010
Bousquet J et al. JACI 2010
Bel E et al. Thorax 2011
IMI 2011
WHO 2010
Bousquet J et al. JACI 2010
Refractory asthma
Bel E et al. Thorax 2011
1.  Untreated severe asthma
2.  Difficult-to-treat severe
asthma
3.  A) Treatment-resistant
severe asthma: Refractory
asthma
B) Treatment-resistant
severe asthma: Patients
needing continuous high
level treatment
Astma PSHPssa
► Väestö
n. 522 000
► Astmaa
sairastavia
30 000 – 45 000
► Astman
hallinta ei hyvä
12 000 – 27 000
► Astmatesti
► Vaikea
< 20 pistettä
astma
► Esiintyvyys
5 – 10%
1 500 – 4 500
Astmapotilas
asianmukaisesta lääkehoidosta
huolimatta
-  Huono hoitotasapaino
-  2 pahenemisvaihetta / vuosi
Vaikeahoitoinen astma
Sitoutuminen
-  Lääkeostot ja käyttö
-  Inhalaatiotekniikka
-  Omahoidon osaaminen
-  Elämänhallinta
Muu sairaus
Ulkoiset tekijät
-  Työ ja koti
-  Allergeenit
-  Sisäilma
-  Lääkkeet
Astmadiagnoosin varmistaminen
Astma
Liitännäissairaudet ja fenotyypitys
-  Nenä ja sivuontelot
-  Laryngeaaliset ongelmat
-  Keuhkoparenkyymi ja ilmatiet
-  Refluksitauti
-  Eos, ASA-intoleranssi, home-IgE
Vaikea astma
Early-onset, severe
SAD
Exacerbation-prone
Samter’s triad - AERD
SAFS
SMM-paucigranul.
Steroidiresistenssi
Β2-herkkyys
Vaikea allergia
Krooninen obstruktio
Astma + muu sairaus
ABPA
Churg-Strauss
ILO / LD
Syd. vajaatoiminta
CVI
Excessive Dynamic Airway Collapse
Joosten S et al. Thorax 2012
Voimakas uloshengitys
CPAP 10cmH20
Wenzel SA. Pulm Pharma Therap 201
Allerginen astma
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
Allerginen astma
► Lapsuudessa
alkavan astman perustyyppi
§  Ainoa astman fenotyyppi, johon on olemassa
koe-eläinmalli
§  Aikuisilla olennaista ei ole herkistyminen vaan
allergiset astmaoireet
► Yleensä
herkkä kortisonille
§  ICS, +LTRA, +LABA
► Allergisen
nuhan aktiivinen hoito!
► Vaikeat oireet: Siedätyshoito ja anti-IgE
Omalitsumabi allergisessa astmassa
Suurin hyöty potilailla, joilla on
eosinofiiliseen tulehdukseen sopiva löydös
Hanania NA et al. AJRCCM 2013
Lebrikisumabi (anti IL-13)
►  Jakamattomassa
astmajoukossa IL-13
vasta-aineen vaikutus
lievästi myönteinen
►  Korkean
periostiinipitoisuuden
tai korkean FeNO:n
potilailla hyödyt
selvästi suuremmat
Corren J et al. NEJM 2011
Aikuisten
eosinofiilinen
astma
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
Aikuisten eosinofiilinen astma
► Potilaat
sekä atooppisia että ei-atooppisia
§  Usein kroonista sinuiittia tai polyyppitautia
§  Verieosinofilia voimakkaasti yhteydessä
ylähengitystieoireisiin
► P.os.
kortisoni jaksottaisesti tai
pitkäkestoisesti, jos inhalaatiolääkkeet ja
yälähengitysteiden lääkehoito + kirurgia ei
riitä
► Lääkehoidon aikana eosinofilian kriteerinä:
§  B-Eos > 0,30 (> 0,15)
Mepolitsumabi (Anti-IL-5)
Ortega HG et al. NEJM 2014
CRSwNP + astma (SE-IgE?)
Bachert C & Zhang N. J Int Med 2012
Aspirin-exacerbated
respiratory disease
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
AERD
► Samterin
triadi
§  Astma, ASA-intoleranssi ja nenäpolypoosi
§  Ylähengitystielöydös yleensä polypoottinen
pansinuiitti
§  Kirurgisen hoidon hyödyt usein väliaikaisia
► NSAID-lääkkeitä
vältettävä
► Astmalääkityksen lisääminen ei auta, jos
ylähengitystietulehdus on aktiivinen
► Uusi hoitomuoto: ASA-siedätys
Swierczynska-Krepa M et al. JACI 2014
Liikalihavuuteen
liittyvä astma
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
Liikalihavuuteen liittyvä astma
► Runsaasti
oireita – harvoin vaikeita
pahenemisvaiheita
► Hyvää hallintaa vaikea saavuttaa
lääkehoidolla
§  Osa oireista liittyy ylipainon aiheuttamaan
lisärasitukseen ja mekaaniseen haittaan
§  Rasvakudos vaikuttaa inflammaatioon
§  GER usein lisäongelmana
► Painonpudotus
parantaa astman hallintaa
§  VLCD ja laihdutusleikkaukset
Hakala K et al. Chest 2000
Tupakoitsijan
neutrofiilinen astma
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
Steroidiresistenssi
► Osoitettu
vaikeaa astmaa sairastavilla,
tupakoivilla astmaatikoilla ja COPD:ssa
► Useita mekanismeja
§  Reseptorin (α) kulkeutuminen tumaan
heikentynyt
§  Kilpailevan reseptorin (β) lisääntyminen
§  Histonideasetylaasin (HDAC) vähentynyt
ekspressio
§  macrophage migration inhibitory factor (MMIF)
lisääntyminen
► Barnes
PJ. JACI 2013
Tupakointi
►  Tablettisteroidikuurin
(Prednisolon 40mg x 1
2 viikkoa) vaikutus
astmaan
§ 
§ 
§ 
§ 
Satunnaistettu
Plasebokontrolloitu
Kaksois-sokkoutettu
Cross-over
►  Tupakointi
aiheuttaa
steroidiresitenssia
Chaudhuri R et al. AJRCCM 2003
D-vitamiini ja ICS-vaste
< 20 ng/ml
20 – 30 ng/ml
>30 ng/ml
(n = 1024)
Wu AC et al. AJRCCM 2012
D-vitamiini ja ICS-vaste
< 20 ng/ml
20 – 30 ng/ml
>30 ng/ml
Suomalaisesta aikuisväestöstä D-vitamiinitaso on
< 20ng/ml 36.0 % naisista ja 30.6 % miehistä
- D2D väestötutkimus v.2007
CAMP-study
5 – 12 v.
(n = 1024)
Wu AC et al. AJRCCM 2012
Ei-tulehduksellinen
sileän lihaksen astma
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
Ei-tulehduksellinen astma
► Voidaan
tunnistaa vain tekemällä tarkka
inflammaation määritys
§  Bronkoskopia
§  Indusoitu yskös
► Toistaiseksi
lääkehoidossa oltava kuitenkin
aina anti-inflamatorinen valmiste
► Mahdollinen
hoitomuoto tulevaisuudessa:
Bronkiaalinen termoplastia
Bronkiaalinen termoplastia
► Hoidon
vaikuttavuus epävarma
§  Toistaiseksi tutkittu runsaasta lääkityksestä
huolimatta oireilevia potilaita
§  Tarkempaa fenotyypitystä ei ole tehty
► Tulehduksellinen
alatyyppi
► Hyperreaktiviteetti, krooninen obstruktio
Vaikeahoitoinen astma
►  Oireita
ja pahenemisvaiheita kattavasta
astmalääkityksestä huolimatta
►  Selvitä
§  Onko potilaalla todellakin astma
§  Käyttääkö potilas määrätyt lääkkeet
§  Johtuvatko oireet muusta sairaudesta
►  Usein
tarvitaan kohdennettuja lisätutkimuksia
►  Selvittely ja jatkohoito tulisi keskittää yksiköihin,
jossa on laaja-alaista (monen erikoisalan) osaamista
Currie GP et al. BMJ 2009
Heterogeenisuus
►  Ilmateiden
toiminnan
alueittainen vaihtelu
(heterogeenisuus) on
vähäistä suurissa
ilmateissä
►  Ilmiö lisääntyy mentäessä
pieniin ilmateihin
►  Terveissä keuhkoissa
heterogeenisuutta on
vähän
Usmani OS and Barnes PJ. Ann Med 2011
Sample entropy
► SampEn
(R5 – R20, 150 s, 750 mittausta)
§  Obstruktion heterogenian vaihtelun mittari
§  Voimakkaasti yhteydessä pahenemisvaiheisiin
Control
Asthma
Gonem S et al. ERJ 2012
PEF-arvojen ajallinen vaihtelu
Thamrin C et al. Thorax 2011
Rasitusastma
Wenzel SE. Nature Medicine 2012
EIB (rasitusastmareaktio)
►  Hengästyminen
ja ventilaation kiihtyminen johtavat
hengitysteiden limakalvojen kuivumiseen, solujen
osmoottisen tasapainon häiriöön ja keuhkoputkia
supistavien välittäjäaineiden vapautumiseen syöttösoluista
►  Reaktio
ilmenee tyypillisimmin hyvin voimakkaan, 6-8
minuutin kestoisen rasituksen jälkeen, mutta voi ilmaantua
myös pitkäkestoisen suorituksen aikana
§  voimakkainta vasta 4-5 minuutin kuluttua rasituksen päättymisestä,
mutta se voi ilmaantua myöhemminkin
§  yleensä se korjautuu itsestään viimeistään 20-30 minuutin kuluessa
§  Rasitusastmareaktion jälkeen seuraa 2-4 tunnin kestoinen ns.
refraktaariaika, jonka aikana keuhkoputkien herkkyys rasitukselle
on vähentynyt.
EIA (rasitusastma)
► Tutkimusten
perusteella tässä ryhmässä on
näyttöä Th2-tyypin tulehduksesta
§  Lapsilla rasitusaltistus on ensisijainen
provokaatiotesti
§  Toisaalta hiihtäjillä tehdyssä
biopsiatutkimuksessa havaittiin
neutrofiilivaltainen inflammaatio
► Lapset:
ICS, +LTRA/+LABA
► Aikuiset: ICS, +LABA, +LTRA
► Erotusdiagnostiikka muistettava jos
lääkevaste on huono!
International ERS/ATS Guidelines on Definition,
Evaluation and Treatment of Severe Asthma
International ERS/ATS Guidelines on Definition,
Evaluation and Treatment of Severe Asthma
Sairastumisikä
►  Ikä
astman ilmaantuessa erottaa paremmin astman
alatyyppejä kuin jako allergiseen – ei allergiseen
§  Lapsuuden allergioilla on vähäinen merkitys astmaan
sairastumisessa myöhemmällä iällä
►  Lapsuuden
astma (<12 vuotiaana alkava) liittyy yleensä
muihin allergisiin sairauksiin kuten allergiseen nuhaan ja
atooppiseen ekseemaan
§  40% lapsena sairastuneista on ollut aiemmin atooppinen ekseema
§  Vain 4% aikuisena sairastuneista on sairastanut atooppista
ekseemaa
►  Kokonais-IgE
ja spesifin IgE:n pitoisuudet ovat lapsena
sairastuneilla keskimäärin korkeampia
►  Ylipaino vaikuttaa lapsuudessa sairauden vaikeusasteeseen
kun myöhemmin se edustaa enemmän omaa alatyyppiä
►  Wenzel
SE. Nature Medicine 2012