Cøliaki og glutenintoleranse (Knut Lundin)

Nytt om cøliaki og glutensensitivitet
Knut E. A. Lundin
Professor, overlege, dr. med.
Institutt for Klinisk Medisin, Universitetet i Oslo
Gastro undersøkelse, Avd for Transplantasjonsmedisin
Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet
Senter for Immuneregulering, Universitetet i Oslo
• Gluten intoleranse
• Dekker alle former for reaksjon på gluten
– Cøliaki
• Skade på tynntarmen, vanligvis også positiv blodprøve
– Hvete allergi
• Straksreaksjon, farlig, mest hos barn
– Ikke-cøliakisk gluten sensitivitet
• Ganske likt cøliaki klinisk, men uten skade på tarmen eller positiv
blodprøve
Ludvigsson et al, Gut 2012
NORMAL MUCOSA
CELIAC DISEASE MUCOSA
+ gluten
- gluten
autoantibodies to
tissue transglutaminase (TG2)
Immunreaksjon ved cøliaki
”Innate”
IFN-γ
”Adaptive”
IL-15
Sollid/Lundin, Mucosal
Immunology 2009, modified
Willem K. Dicke oppdaget cøliaki som
livslang og hveteutløst tilstand
•Nederlandsk barnelege
•På sporet av gluten som
årsak fra ca 1934
•Hvete, rug, bygg (og
havre) utløsende faktor
•Fett i avføring og
lengdevekst terapimål
h
Barneavdelingen, Fredrikstad
Cøliaki øker i Skandinavia
2000-2002
Children
Incidence
16.2/100.000
2008-2010
41.7/ 100.000
1980
2001
Adults, screening
Prevalence: 10.5/1000
19.9/1000
Beitnes & Størdal et
al, unpublished 2012
Lohi , Aliment
Pharmacol Ther, 2007
Myleus, J Pediatr
Gastroenterol
Nutr. 2009
Dydensborg , Acta
Pæd 2011
1996
2010
Children, register
Prevalence 0.43/1000
Incidence : 0.8/100.000
0.84/1000
6.9/100.000
1994
2006
Adults, screening
Prevalence: 5.3/1000
Children, born 1993,
screening ”epidemic”
Prevalence: 29/1000
Ivarsson , J
Int Med
1999
Hvorfor får noen cøliaki?
• Ca 25 % av norske befolkning har genet for
cølaiki (HLA-DQ2) pluss 20 % m DQ8
• “Bare” 1-2 % får sykdommen
• Årsaker?
–
–
–
–
–
Stort sett ukjent
Andre gener (40 kjente gener bidrar)
Uflaks? (ikke helt usannsynlig)
Infeksjoner/stress/gluten eksponering?
Lever vi for sterilt?
Hvordan diagnostisere?
• Tenke på sykdommen!!!
• Blodprøver fanger opp de fleste
– Anti-gluten IgA (lite nyttig)
– Anti-transglutaminase IgA
– Anti-deamidert gliadin peptid IgG
– HLA-DQ2 og –DQ8 (neg, ikke pos
prediksjon)
• Tynntarmsbiopsi (gastroskopi)
Endret klinisk presentasjon
Jernmagel – “glutenallergi” – cøliaki!
Endret klinikk
Rampertab et al. Am J Medicine 2006
IgA-Transglutaminase (TG2)
I:I:Untreated
untreated CD
II:
Before
challenge
II:
before
challenge
III:
During
challenge
III:
during
challenge
V: After challenge
IV: after challenge
V: Disease controls
V: disease controls
Sulkanen et al. Gastroenterology 1998
Tynntarmen
Normal
Marsh 1
Marsh 3a
Marsh 3c
Diagnose
• Barn:
• Voksne:
• Kliniske tegn
• Kliniske tegn
• Blodprøve (IgA-TG2
• Blodprøve (IgA-TG2
eller -DGP)
eller -DGP) støtter
• Ny blodprøve
• Gastroskopi med biopsi
er diagnostisk
• HLA-DQ2 og DQ8
– (Marsh 3A eller mer,
• Hvis IgA-TG2 > 10 x cutmindre hvis positiv
off og korrekt HLA = CD!
serologi)
• Hvis ikke: Biopsi
Provosere hvor lenge?
• Klinisk problem:
– ”Mistenkt cøliaker har allerede startet m gluten fri
kost”
•
•
•
•
HLA-typing (DQ2/8 negativ: ikke cøliaki)
Tidligere IgA-TG2?
Biopsi allikevel uten provokasjon?
Hvis provokasjon:
– Uptodate.com: 2 uker
– USA (AGA guidelines): 4 uker
– Australia guidelines: 6 uker
Behandling
• Basis for all behandling glutenfri diett.
• Glutenfri: Kost uten hvete (inkl spelt,
kamut, semolina, tritical), rug, bygg (inkl
malt).
• Noen viktige spørsmål:
–
–
–
–
–
Hvor mye gluten tåler en cøliaker?
Kan det være forskjeller mellom cøliakere?
Hvetestivelse eller naturlig glutenfri?
Havre?
Øl?
Hvetestivelse
• Geografiske forskjeller i verden
– Hvetestivelse i Nord-Europa
– Ønskes av produsenter og mange pasienter
• Ingen dokumentert forskjell i sykelighet eller
behandlingseffekt
• Dagens hvetestivelse gir svært lite gluten,
men for mye for følsomme cøliakere (?)
– < 20 ppm er svært, svært lite gluten
Øl
• All øl slik vi kjenner det brygges på byggmalt,
humle og vann. Ofte annen stivelse også.
• Vanskelig måleteknisk
• Glutenfritt, godkjent øl
– Alternative kilder (Estrella etc)
– Kjemisk rensing (Ringnes, Saxon etc)
• Enzymbehandling
– Brewers clarex, mikrobryggerier
Havre
• Godkjent for cøliakere
• Rendyrket havre uten forurensing av hvete,
rug og bygg
• Havre inneholder gluten sekvenser, men lite
• Kan gi totteforandringer og helseplager
• Ikke godkjent av WHO
Hva med cøliakere som ikke blir
bra?
• Manglende diett vanligste årsak!
• Andre årsaker:
–
–
–
–
–
Annen sykdom
Mikroskopisk kolitt (kollagen/lymfocytær)
Irritabel tarm syndrom?
Problemer med bukspyttkjertel?
Kreft eller forløper til kreft (meget sjeldent)
Swedish registry studies
• Causes of death:
–
–
–
–
10 032 coeliacs
Hospitalized
Follow-up 1965-1994
2 fold increased death
for coeliacs
– Cancer and immune
diseases.
– 1,4 fold increased death
risk if CD was only
diagnosis
• Peters et al 2003
• Cancer types:
– 12 000 coeliacs
– Hospitalized
– Adults (but not children)
had 1,3 x cancer risk
– Declining risk
• After diagnosis
• With time
– Protection by gluten free
diet
• Askling et al. 2002
Nyheter om cøliaki
(“krystallkulen”)
• Noen ganger vanskelig å
skille fra virkeligheten
• Forbedret diagnostikk
– Screening
– Antistoffer
– Ny test fra Rikshospitalet
• Forbedret behandling
– Medisiner (eks Alvine)
– Vaksiner (eks ImmusanT)
Alvine Pharma ALV003
glutennedbrytende enzymtilskudd
Lähdeaho et al 2014 Gastroenterology
Enzympille og cøliaki
• Utvikles av stort amerikansk firma
– Alvine Pharmaceutical og Abbvie
– Baseres på vår og andres grunnforskning
• Internasjonal multisenter studie på behandlet
cøliaki nettopp fullført
– Vi hadde med 4 av ca 500 pasienter
• Sannsynlig tillegg til glutenfri kost
Ny test? NRK 20/9-15
UCD Untreated
celiac disease
TCD Treated
celiac disease
Blodprøve for cøliaki
• Kan påvise de sykdomsfremkallende cellene i
blodet hos cøliakere
• Skiller cøliakere fra friske
• Pågende studie med 40 cøliakere og 80 friske
• Testen må utvikles og stabiliseres
• Testen må godkjennes av miljøet (og NAV)
GFD as world-wide trend
•Australia
• 20 million inhabit
• 1-2 million people on GFD
• Market growth 15-20 %/y
•New Zealand
•5 % of children gluten-free
•US market
• USD 5 -10 00 000 000
•Very few eat GFD because of
CD
• Market growth 23 %
•Non-coeliacs on GFD strictly
adherent to diet
–But symptoms not always
controlled
Pressure from celebrities
Djokovic
Lady Gaga
Kim Kardashian
Gluten-free market Europe and US
USA
Europe
Abdominal
problems
Abdominal
problems
"Life-style"
"Life-style"
Celiac
disease
Celiac
disease
US consumption of gluten free food USD 5-10 000 000 000
Tried gluten free food/diet in 2013?
Percentage
All
17 %
Females
21 %
Men
14 %
15-24 years
32 %
25-45 years
17 %
46 + years
14 %
National survey - Norway
Opposing views
• NCGS is due to a
specific reaction to
gluten or “something
else” in wheat, rye and
barley
– 50 % increased IgG to
gluten
• NCGS is due to a
reaction to FODMAP
The FODMAP concept
• Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides And
Polyols (FODMAP)
• Colonic fermentation of poorly digestible
carbohydrates
• «Invented» by Gibson and Shepherd in Australia
Gluten challenge
Biesiekierski et al
Gastroenterol 2013
Biesiekierski et al AJG 2011
Utredning NCGS på OUS RH
Skodje et al., poster ICDS2015
• Hvordan møte
pasientenes krav på
utredning med
tanke på
grunnstønad for
K52.2?
• 3 dagers åpen
provokasjon
• Placebokontroll?
Oppsummering
• Cøliaki er vanlig
– Oftest lett å sette diagnose når sykdommen
mistenkes
– Undersøk før man starter med gluten fri kost
• Behandlingen er glutenfri kost
• Behandlete cøliakere har utmerket helse
• De fleste i befolkningen som reagerer på
“gluten” har ikke cøliaki
Our current study
Run-in 7 days
60 patients
Placebo 7 days
Gluten 7 days
FODMAP 7 days
Gluten 7 days
FODMAP 7 days
Placebo 7 days
FODMAP 7 days
Placebo 7 days
Gluten 7 days
Wash out for 7
30
days or until
symptoms resolved
Wash out for 7
30
days or until
symptoms resolved
30
Potential therapetic targets
A
.
B
.
Digestive
enzymes
Inhibit
TG2
T
G
2
T
C
.
Block HLADQ2
D
.
Knock out
pathogenic T
cells
AP
C
T
But a new drug takes 10 years and USD 1 000 000 000 to develop!
Alvine pharmaceuticals
Scientific approach?
The New Yorker