IVF • ICSI • IMSI BLASTOZYSTENKULTUR EMBRYOSCOPE

IVF • ICSI • IMSI
BLASTOZYSTENKULTUR
EMBRYOSCOPE™
VITRIFIKATION VON EIZELLEN
DER „DEUTSCHE MITTELWEG“
Kinderwunschzentrum Darmstadt
Bratustrasse 9
64293 Darmstadt
www.kinderwunschzentrum-da.de
www.kwz-da.de
Copyright: Ferticonsult GmbH
2012
www.ferticonsult.de
www.gynaktuell.de
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Liebe Patientin, lieber Patient,
die vorliegende Broschüre will Ihnen die Prinzipien der Reproduktionsmedizin und das
Behandlungskonzept unserer Arbeitsgruppe vorstellen. Es handelt sich um den Ausdruck
einer POWER POINT Präsentation, mit deren Hilfe unseren Patientinnen und Patienten im
Rahmen des „ERSTGESPRÄCHES“ die IVF/ICSI-Therapie erklärt wird.
Inhalt
Das Team - 25 Jahre Erfahrung in IVF/ICSI........................................................................................... 4
Die normale Eierstocksfunktion .............................................................................................................. 6
Der Transport des Samens in der Gebärmutter Samenqualität................................................................ 7
Embryonalentwicklung ........................................................................................................................... 8
Die normale Schwangerschaftswahrscheinlichkeit ................................................................................. 9
Diagnose und die richtige Therapie der Unfruchtbarkeit ...................................................................... 10
Das Prinzip der künstlichen Befruchtung.............................................................................................. 11
Kontrolle des Follikelwachstums .......................................................................................................... 12
Gewinnung der Eizellen durch Follikelpunktion .................................................................................. 13
Eizelle und Samen ................................................................................................................................. 14
Durchführung der Intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI)................................................... 15
IMSI und High-Power-Spermiogramm (HP-SG).................................................................................. 17
Eizellen im Vorkernstadium (PN-Stadium) .......................................................................................... 18
PN-Scoring ............................................................................................................................................ 19
Embryonalentwicklung bis zur Blastozyste .......................................................................................... 20
Embryotransfer...................................................................................................................................... 21
Wie viele Embryonen schaffen es überhaupt bis zur Blastozyste? ....................................................... 22
Die „natürliche Selektion“ der Embryonen während der Blastozystenkultur ....................................... 23
Blastozystentranfer und Schwangerschaftsrate ..................................................................................... 23
Die durchschnittliche Schwangerschaftsrate ......................................................................................... 24
Blastozystentransfer und Mehrlingsraten .............................................................................................. 25
Die Bedeutung der Blastozystenkultur.................................................................................................. 26
Das Embryoscope™.............................................................................................................................. 28
Kryokonservierung und Vitrifikation .................................................................................................... 32
Blastozystenkultur und Embryonenschutzgesetz Auswahl der Eizellen im PN-Stadium ..................... 32
IVF, ICSI und IMSI im Ausland? ......................................................................................................... 36
Behandlungsplan ................................................................................................................................... 37
Wegweiser ............................................................................................................................................. 39
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Das Team - 25 Jahre Erfahrung in IVF/ICSI
1979: Geburt von Louisa Brown. Bei der IVF-Behandlung werden Ei- und Samenzellen
ausserhalb des Körpers zusammengeführt (extrakorporale Befruchtung). Der oder die
entstandenen Embryonen werden wenige Tage später in die Gebärmutterhöhle gespült
(Embryotransfer). Die Pioniere waren die Professoren Edwards und Steptoe.
1986: Arbeitsbeginn des Zentrums für Reproduktionsmedizin an der Frauenklinik des
Klinikum Darmstadt. Im April 1986 kam es zur ersten Schwangerschaft durch In vitro
Fertilisation (IVF) und Anfang 1987 zur Geburt (Bild).
1992: Einführung der Intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI).
2001: Einführung der Blastozystenkultur.
2007: Ausgliederung der Reproduktionsmedizin aus dem Klinikum Darmstadt und Gründung
des Kinderwunschzentrums Darmstadt mit Sitz in der Bratustrasse 9, 64293 Darmstadt.
Aufnahme der Tätigkeit am 02.01.2007.
2008: Einführung der Injektion mikroskopisch ausgewählter Spermien (IMSI)
2008: Einführung der Vitrifikation von Eizellen und Eizellen im Vorkernstadium.
2010: Implementation des „Deutschen Mittelweges“.
2011: Einsetzen des Embryoscopes™
Das Team
Ärztliche und wissenschaftliche Mitarbeiter sowie kassenarztrechtliche und berufsrechtliche
Struktur der Arbeitsgruppe
Leiterin des Teams:
Frau Dr. med. A. Bilgicyildirim
Vertreter:
Dr. med. M. Inacker
(i.S. der Berufsordnung für Ärzte in Hessen und des §121a SGB V)
Mitglied der Partnerschaft
Prof. Dr. med. G. Leyendecker
Ärztinnen im Team
Frau Dr. med. H. Engelskirchen-Amran
Frau Dr. med. J. Bratengeier
Frau A. Weber-Lohrum
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Anästhesie:
Frau Dr. med. C. Welte
Frau Dr. med. E. Nur
Dr. med. J. Kerber
Frau Dr. N. Schweitzer-Schmitt
Reproduktionsbiologie:
Dr. rer. nat. U. Mischeck
Dr. rer. nat. T. Stalf
Frau Dr. sc. hum. B. Jackisch
Frau K. Lehr, B. Sc. Biol.
Operative Tätigkeit:
Mit dem Klinikum und dem Alice-Hospital in Darmstadt bestehen Kooperationsverträge. Die
Ärzte des Kinderwunschzentrums Darmstadt führen in diesen Kliniken ambulante sowie
stationäre „Profertilitätsoperationen“ durch. Es handelt sich hierbei neben diagnostischen
Bauch- und Gebärmutterspiegelungen um Operationen, die bei manchen Patientinnen
durchgeführt werden müssen, damit überhaupt eine Schwangerschaft eintreten bzw.
ungestört fortbestehen kann.
Siehe auch: Myome der Gebärmutter (link)
Die jetzt in neuer Auflage vorliegende Broschüre stellt eine wesentliche Erweiterung
gegenüber der letzten dar. Es sind technische Neuerungen wie IMSI, die Vitrifikation und
das Embryoscope hinzugekommen, deren Bedeutung für den Erfolg der Behandlung in
speziellen Kapiteln beschrieben wird.
Auf die Beschreibung der Blastozystenkultur wird besonderer Wert gelegt. Sie ist bereits
2001 von uns eingeführt worden, um u. a. das individuelle „reproduktionsbiologische
Potenzial“ bzw. „Prognoseprofil“ eines Paares mit Kinderwunsch genauer erfassen, das Paar
besser beraten und die Therapie individuell anpassen zu können.
Eine weitere wesentliche methodische bzw. apparative Verbesserung der künstlichen
Befruchtung besteht im Einsatz des Embryoscopes™. Dies ist der Markenname eines
Kultursystem, in welchem über Videokameras und Zeitraffer-Technik die embryonale
Entwickelung über die Inkubationsdauer von 5 Tagen beobachten und beurteilen läßt. Diese
Methode stellt eine optimale Ergänzung zur Blastozystenkultur dar.
Unsere Auffassung von der Bedeutung der Blastozystenkultur für eine am
wissenschaftlichen Erkenntnisstand orientierte Therapie erfährt seit einiger Zeit eine starke
Unterstützung durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse und eine mehr am Wohl der
Patientin orientierte Interpretation des Embryonenschutzgesetzes (EschG) (H.-L. Günther, J.
Taupitz, P. Kaiser. Embryonenschutzgesetz. Juristischer Kommentar mit medizinischnaturwissenschaftlichen Einführungen. Verlag W. Kohlhammer, 2008), die mit dem Begriff
des Deutschen Mittelweges beschrieben wird.
In diesem Zusammenhang wird auch auf zwei wichtige Publikationen verwiesen, die 2010 im
Journal für Reproduktionsmedizin erschienen sind.
Bals-Patsch, M, Dittrich R, Frommel M. Wandel der Implementation des deutschen
Embryonenschutzgesetzes. J Reproduktionsmed Endokrinol (2010) 7(2) 87-95
Frommel M, Taupitz, J, Ochsner A, Geisthövel F. Rechtslage der Reproduktionsmedizin in
Deutschland. J Reproduktionsmed Endokrinol (2010) 7(2) 96-105
Im Hinblick auf diese neuen Entwicklungen aus medizinrechtlicher Sicht müssen auch die
Angebote, Maßnahmen der künstlichen Befruchtung im Ausland vornehmen zu lassen, sehr
kritisch beurteilt werden (siehe eigenes Kapitel).
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Die normale Eierstocksfunktion
Im menstruellen Zyklus der Frau kommt es in Zyklusmitte zum Eisprung (Ovulation). Dieser
Vorgang wird vom heranreifenden Follikel selbst gesteuert, indem das stark ansteigende
Östradiol des Follikels (Eibläschen) der Hirnanhangsdrüse das Signal zur massiven
Ausschüttung von LH (LH=luteinisierendes Hormon) gibt. Das bis dahin erfolgte
Follikelwachstum und die langsam und dann schneller ansteigende Abgabe von Östradiol
steht unter dem gemeinsamen Einfluss von FSH (FSH=follikelstimulierendes Hormon) und
LH.
Während der Ovulation platzt der Follikel und gibt die Eizelle (Oocyte) frei, die vom
Fimbrientrichter des Eileiters aufgefangen wird.
Der nun leere Follikel wandelt sich in den Gelbkörper (Corpus luteum) um und beginnt mit
der Produktion von Progesteron. Dieses Hormon wandelt die durch Östradiol aufgebaute
Schleimhaut um, so dass sie in der Lage ist, einen eventuell entstandenen Embryo
aufzunehmen. Ohne Eintritt einer Schwangerschaft lebt das Corpus luteum etwa 14 Tage
und stellt dann seine Funktion ein. Durch Abfall von Progesteron im Blut kommt es zur
Abstoßung der Schleimhaut und Menstruation. Im Falle einer Schwangerschaft beginnt der
Embryo sofort nach seiner Einnistung mit der Produktion von HCG (HCG: humanes ChorionGonadotropin), wodurch die Funktion des Gelbkörpers aufrecht erhalten bleibt und die Regel
ausbleibt.
Mit der Sonographie (Ultraschall) können diese Vorgänge im Eierstock (Ovar) und in der
Gebärmutter (Uterus) sichtbar gemacht werden.
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Der Transport des Samens in der Gebärmutter
Samenqualität
Gerichteter Spermientransport - HSSG
Die normale Samenanalyse (Spermiogramm) ist nach den Kriterien der
(Weltgesundheitsorganisation) durch folgende wesentlichen Werte charakterisiert:
Spermiendichte:
Progressivbeweglichkeit der Spermien:
Davon
Schnell progressiv (WHO Typ A):
Mässig progressiv (WHO Typ B):
WHO
> 20 Mill./ml
> 50%
>25%
>25%
Der wichtigste Wert ist die schnelle Progressivbeweglichkeit (WHO-Typ A).
Die WHO hat ein neues Handbuch über die Spermaanalyse veröffentlicht. Offensichtlich
tragen die neuen Grenzwerte dem Tatbestand Rechnung, dass die Qualität des männlichen
Samens sich über die letzten Jahrzehnte in den Industrieländern deutlich verschlechtert hat.
Inwieweit die neuen „Normwerte“ (oben nicht dargestellt) die Indikationsstellung im Rahmen
der künstlichen Befruchtung beeinflussen, muss sich noch erweisen.
Die schnelle Progressivbeweglichkeit dient nicht der Wanderung der Samenfäden vom
Muttermund in den Eileiter, sondern der Fähigkeit, in die Eizelle eindringen zu können.
Der Transport der Samenfäden vom Muttermund oder dem Gebärmutterhals in den Eileiter
ist eine Leistung der Gebärmutter. Unter dem Einfluss der Östrogene aus dem Eierstock
führt die innerste Schicht der Gebärmuttermuskulatur peristaltische (wurmende)
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Bewegungen durch, die den Samen in wenigen Minuten in den Eileiter transportieren, auf
dessen Seite der zum Eisprung bereite Follikel heranwächst.
Mit radioaktiv markierten Partikeln in der Größe von Spermien konnten wir nachweisen, dass
sich bereits eine Minute nach der Ejakulation eine Menge Spermien in der Gebärmutterhöhle
befinden und weiter in den „richtigen“ Eileiter transportiert werden. Die oben zu sehenden
Szintigramme wurden in minütigem Abstand nach Applikation der Partikel durchgeführt.
Embryonalentwicklung
Erstaunlicherweise befinden sich im Eileiter zum Zeitpunkt des Eisprunges nur etwa 3000
Spermien.
Im äußeren Drittel des Eileiters (Ampulla tubae) wird die Eizelle durch ein einziges Spermium
befruchtet. Die Teilung der Eizelle zeigt an, dass ein Embryo entstanden ist, der sich
während der nächsten Tage weiter teilt und im sog. Bläschenstadium (Blastozyste) mit der
Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) Kontakt aufnimmt.
Folgende Stadien der Eizell- und Embryonalentwicklung werden durchlaufen (Tage nach
dem Eispung):
1. Tag:
Die Eizelle befindet sich im Vorkernstadium (Pronucleus-(PN-) Stadium);
der Samenfaden ist eingedrungen; die Kerne von Ei- und Samenzelle sind
noch nicht verschmolzen. In den folgenden Stunden verschmelzen diese
Vorkerne und bilden den Zellkern des Embryos. Anschließend teilt sich die
befruchtete Eizelle sofort. Der Embryo ist entstanden.
2. Tag:
Es liegt ein Embryo im Zwei- oder Vierzellstadium vor.
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3. Tag:
Es liegt ein Embryo im Achtzellstadium vor. Von diesem Stadium an steuern
die Gene des Embryos selbst dessen weitere Entwicklung.
4. Tag:
Weitere Zellteilungen mit Bildung des Beerenstadiums (Morula).
5.-7. Tag:
Bildung des Bläschenstadiums (Blastozyste). Diese dehnt sich aus
(expandierte Blastozyste) und der Embryo schlüpft (engl. to hatch) aus der
Eizellhülle und kann sich einnisten.
Die normale Schwangerschaftswahrscheinlichkeit
Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit eines Paares mit uneingeschränkter Fruchtbarkeit,
während eines menstruellen Zyklus eine Schwangerschaft zu erzielen?
Wenn solche Paare am Tag des Eisprungs Verkehr haben, dann beträgt die
Schwangerschaftswahrscheinlichkeit etwa 35%. Diese Wahrscheinlichkeit bleibt auf dieser
Höhe, auch wenn der letzte Verkehr bis zu 48 Stunden vor dem Eisprung stattgefunden hat.
Mit einem größeren Zeitabstand zwischen Kohabitation und Eisprung sinkt die
Schwangerschaftswahrscheinlichkeit in dem betreffenden Zyklus. Grundsätzlich kann gesagt
werden, dass gesunde Spermien über einen Zeitraum von 96 Stunden befruchtungsfähig
bleiben. Bei Verkehr am Tag nach erfolgtem Eisprung ist eine Schwangerschaft nicht mehr
möglich. Die Eizelle ist also offenbar nur wenige Stunden nach dem Eisprung befruchtbar.
Für ein reproduktionsbiologisch gesundes Paar mit Kinderwunsch bedeutet dies, dass bei
regelmäßigem Verkehr um den Eisprung im Abstand von 2 Tagen (vom 10. bis 14. Zyklustag
bei einem 28tägigen Zyklus) eine große Konzeptionswahrscheinlichkeit besteht.
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Bei leichter Einschränkung der Samenqualität sollte der Verkehr möglichst am Tag des
Eisprunges stattfinden.
Die Autoren der o. g. Studie konnten auch die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit in dem
unmittelbaren Folgezyklus nach einem Zyklus mit spontaner Fehlgeburt beobachten. Sie war
in keiner Weise reduziert. Das Anraten einer längeren Wartephase (z.B. 6 Monate bis ein
Jahr) nach einer Fehlgeburt auch mit Ausschabung der Gebärmutter ist nicht indiziert.
Maximal drei Monate!! Die sich in jedem Zyklus neu bildende Schleimhaut ist in der Regel
voll funktionsfähig.
Diagnose und die richtige Therapie der
Unfruchtbarkeit
Schwangerschaftsraten
bei kausaler und nicht-kausaler Therapie
In der normalen Bevölkerung erreichen während der üblichen Lebensphase der
Fortpflanzung (bis zum Alter der Frau von etwa 35 Jahren) Paare mit Kinderwunsch und
unter Berücksichtigung der fruchtbaren Phase während des Zyklus eine Schwangerschaft im
Verlaufe eines Jahres in Höhe von 85%. Bei den übrigen 15% liegt ein Sterilitätsproblem vor,
welches der diagnostischen Abklärung bedarf.
Paare mit uneingeschränkter Fortpflanzungsfähigkeit erreichen ihre Schwangerschaft binnen
eines halben Jahres.
Wenn eine Sterilität kausal behandelt wird, also der Grund der Sterilität komplett beseitigt
werden
kann,
dann
führt
die
Therapie
zu
einer
Normalisierung
der
Konzeptionswahrscheinlichkeit (Bild links oben).
10
Bei einer nicht kausalen Therapie stellt sich kein positiver Effekt auf die
Schwangerschaftsrate ein. Frauen mit Endometriose unterschiedlichen Schweregrades
haben häufig eine deutlich eingeschränkte Fruchtbarkeit. Häufig wird die Endometriose auch
erst bei einer diagnostischen Abklärung entdeckt. Eine Hormontherapie mit dem Ziel der
Eintrocknung der Endometrioseherde hat keinerlei Effekt im Hinblick auf die
Schwangerschaftsrate (Bild rechts unten).
Es gilt daher für die Sterilitätsbehandlung:
Die richtige Diagnose stellen und die adäquate Therapie einleiten. Für manche Paare gilt,
dass sie nicht mehr viel Zeit zu verlieren haben. Mit dem heutigen Wissen und den
verfügbaren diagnostischen Verfahren kann die Sterilitätsursache sehr schnell und zwar in
der Regel im Verlauf zweier Untersuchungstermine erkannt werden.
Das Prinzip der künstlichen Befruchtung
Die extrakorporale Befruchtung
als temporäre Prothese
Die extrakorporale Befruchtung (IVF und ICSI) stellt eine kurzzeitige Überbrückung eines
Defektes im frühen Prozess der Fortpflanzung dar. Es handelt sich demnach medizin-ethisch
um nichts anderes als um eine „temporäre Prothese“. Die ersten Schritte der Fortpflanzung
werden in das „Reagenzglas“ und in den Inkubator verlegt. Nach Bildung des Embryos oder
der Embryonen werden diese in die Gebärmutterhöhle gespült. Danach nimmt eine mögliche
Schwangerschaft ihren natürlichen Verlauf.
Es ist das Ziel der künstlichen Befruchtung (assistierten Reproduktion), während der
Therapie die Konzeptionswahrscheinlichkeit auf das normale Niveau oder sogar darüber
hinaus anzuheben.
11
Um dies zu erreichen, wird durch eine kontrollierte Überstimulation der Eierstöcke mit den
gonadotropen Hormonen LH und FSH das Heranreifen mehrerer Follikel und damit Eizellen
induziert.
Vor oder während der Stimulationsbehandlung wird die Hirnanhangsdrüse (2) bezüglich ihrer
Funktion auf die Eierstöcke durch die Gabe spezifischer Medikamente blockiert, damit von
ihr während der kontrollierten Stimulation keine störenden Signale auf die Eierstöcke
ausgehen, die zu einem vorzeitigen Eisprung führen können. Diese blockierenden
Medikamente (GnRH-Analoga wie Decapeptyl oder GnRH-Antagonisten wie Orgalutran)
verhindern das Auftreten des mittzyklischen LH-Gipfels (siehe Abb. Seite 6).
Kontrolle des Follikelwachstums
Obwohl am Anfang eines Zyklus mehrere Follikel heranwachsen, produziert die Frau
während eines Zyklus normalerweise nur eine Eizelle. Die übrigen Follikel und Eizellen
bleiben in ihrer Entwicklung in den ersten Tagen des Zyklus zurück und gehen zugrunde.
Durch die Zufuhr von gonadotropen Hormonen wird dieser Mechanismus der Auswahl nur
eines Follikels aus der Schar (Kohorte) der anfänglich heranreifenden Follikel überspielt, und
die gesamte Kohorte bereitstehender Follikel wächst bis zur Ovulationsreife heran.
Die Überwachung dieses Prozesses erfolgt durch die Bestimmung von Hormonspiegeln im
Blut und die Messung der Follikelgröße. Bei einem Follikeldurchmesser von 18-20 mm
besteht Ovulationsreife. Da das Wachstum des Follikels etwa 2 mm pro Tag beträgt, kann
dieser Zeitpunkt etwa drei bis vier Tage vorausbestimmt werden. Bei dazu passenden
Östradiolspiegeln im Blut kann z.B. bei einem mittleren Follikeldurchmesser von 15 mm am
10. Spritzentag (ST) (in unserem synchronisierten Protokoll ist der 10. ST immer ein Freitag)
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der 12. ST als Tag der Auslösung des Eisprungs festgelegt werden. Der Durchmesser der
„Leitfollikel“ läge dann bei 18-20 mm.
Diese genaue Festlegung des Zeitpunktes der Auslösung des Eisprunges durch HCG
(Ovitrelle) oder in einem anderen Protokoll mit einem GnRH-Analog (Decapeptyl) ist von
kritischer Bedeutung für den Erfolg der Therapie.
Deshalb sind die Kontrolle des Follikelswachstums und Bestimmung des Zeitpunktes der
Eizellgewinnung verantwortungsvolle Aufgaben des Kinderwunschzentrums und können und
dürfen berufsrechtlich nicht an einen zuweisenden Arzt/Ärztin delegiert werden.
Gewinnung der Eizellen durch Follikelpunktion
Etwa 40 – 44 Stunden nach dem Anstieg von LH im Blut oder nach Gabe von HCG kommt
es zum Eisprung.
Im o.gen. Beispiel wurde die Patientin angewiesen, sich am Sonntag um 22:00 Uhr HCG
(z.B. Ovitrelle) zu spritzen. 36 Stunden später wird die Follikelpunktion durchgeführt. In
diesen 36 Stunden erfolgt die endgültige Reifung der Eizelle, und es ist bei diesem
Zeitintervall sichergestellt, dass der Eisprung nicht bereits vor der Punktion stattgefunden
hat. Diese erfolgt ambulant in leichter Narkose. Die Punktion erfolgt im KWZ-Darmstadt in
der Regel ambulant in einer leichten Kurznarkose. Hierfür steht ein kompetentes
Anästhesieteam zur Verfügung. Nach der Kurznarkose fühlt sich die Patientin sofort wieder
frisch.
Die Follikelpunktion zur Eizellgewinnung erfolgt ultraschallgesteuert durch die Scheide
(transvaginal). Die Ultraschallsonde ist mit einer Hohlnadel bestückt. Unter Ultraschallsicht
wird die Nadel in einen und dann in die weiteren Follikel vorgeschoben, während mit einer
automatischen Pumpe jeweils die Flüssigkeit abgesaugt wird. Da die reife Eizelle von einer
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nur sehr lockeren Zellschicht umgeben ist, führt das Absaugen der Follikelflüssigkeit zu einer
Ablösung der Eizelle von der Follikelwand. In einem Reagenzglas wird sie aufgefangen.
Eizelle und Samen
Oocyte mit Cumuluszellen
Polarisationsmikroskopie von Eizellen
Die Eizellen (Oocyten) werden im Embryokulturlabor aus der Spülflüssigkeit isoliert und in
eine Schale mit einem spezifischen Medium gegeben. Sie werden unter dem Mikroskop
nach verschiedenen Kriterien beurteilt, und die als intakt und reif befundenen Oocyten
werden für die Fertilisation vorbereitet. Die Eizellen sind von Nähr- oder Stützzellen
(Granulosazellen oder Kumuluszellen) umgeben. Bei der einfachen IVF-Behandlung werden
diese Zellen nicht beseitigt.
Mit der Polarisationsmikroskopie (Polscope) steht ein neues Verfahren zur Verfügung,
weitere Informationen über die Qualität einer Eizelle zu erhalten. Die Bedeutung von
Polscope ist allerdings gering angesichts der Tatsache, daß bei nahezu allen verfügbaren
Eizellen durch Insemination und Injektion (siehe unten) der Befruchtungsvorgang eingeleitet
wird und eine Auswahl der geeigneten Zellen auf einer späteren Ebene erfolgt.
Am Vormittag der Eizellgewinnung muss der Ehemann/Lebenspartner seinen Samen im
andrologischen Labor des Zentrums abgeben. Der Samen wird für die Insemination
vorbereitet,
indem
die
sehr
schnell
beweglichen
Spermien
durch
Dichtegradientenzentrifugation oder das Swim-up-Verfahren angereichert werden. Etwa
100.000 schnell bewegliche Spermien werden dem Medium mit der Eizelle zugesetzt. Unter
Verwendung spezifischer Kulturmedien beginnt dann die Eizell/Embryokultur im Inkubator
unter kontrollierten Temperatur- und Gas-Bedingungen.
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Einige Spermien durchdringen die Kumuluszellschicht, aber nur ein Spermium ist in der
Lage, in die Eizelle einzudringen. Dieser Vorgang löst einen biochemischen Vorgang in der
Zellmembran der Eizelle aus, der es keinem weiteren Spermium ermöglicht, in die Eizelle
einzudringen. Das ist der Vorgang der In-Vitro-Fertilisation.
Durchführung der Intrazytoplasmatischen
Spermieninjektion (ICSI)
Bei andrologischer Sterilität sind die Spermien meist infolge einer Asthenozoospermie
(Bewegungsschwäche) nicht in der Lage, entweder überhaupt oder binnen eines Zeitfensters
in die Eizelle einzudringen.
Dieser Defekt wird durch die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) überwunden.
ICSI wird mit einem Mikromanipulator durchgeführt. Dies ist ein Gerät aus der Zellbiologie,
mit dem einzelne Zellen bearbeitet werden können. Diese Apparatur besteht aus einem hoch
auflösenden Mikroskop und einer hydraulischen Vorrichtung, die es erlaubt, mit feinen
Nadeln, die über Elektromotoren gesteuert werden, Substanzen oder eben Spermien in eine
Zelle zu spritzen. Die Spitze solcher Nadeln hat eine Dicke von tausendsteln Millimetern. Sie
ist also zehnfach dünner als ein Haar. ICSI ist indiziert bei Asthenozoospermie. In den
„Richtlinien zur künstlichen Befruchtung“ hat der Bundesausschuss der Ärzte und
Krankenkassen den Schweregrad der Einschränkung der Spermien definiert, der die
Anwendung der ICSI-Methode bei gesetzlich versicherten Ehepaaren ermöglicht. Bei der
Übernahme der Kosten durch eine private Krankenversicherung gelten die gleichen Kriterien.
15
Das völlige Fehlen von Samenfäden im Ejakulat (Azoospermie) bedeutet nicht unbedingt den
endgültigen Verzicht auf ein eigenes Kind. Durch geeignete operative Maßnahmen können
Samenfäden eventuell aus dem Nebenhoden (MESA) oder dem Hoden selbst (TESE)
gewonnen werden. Eine humangenetische Untersuchung sollte vorher erfolgen. Auch bei
Azoospermie durch sog. retrograde Ejakulation in die Harnblase lassen sich Spermien
gewinnen. Derartig gewonnene und für die zukünftige Behandlung eingefrorene Spermien
erfordern grundsätzlich immer die Anwendung der ICSI-Methode.
Beim ICSI-Verfahren müssen die Eizellen von den sie umgebenden Kumuluszellen befreit
werden (Denudierung).
Unter dem Mikromanipulator werden die Eizellen in einem Tropfen von Medium in einer
Petrischale an eine Haltepipette angedockt und zwar derart, dass das Polkörperchen (das
bei der ersten Reifeteilung der Eizelle ausgestoßene Chromosomenmaterial) entweder bei
12 oder 6 Uhr zu liegen kommt.
Einem anderen Tropfen werden einige (relativ) gut bewegliche Spermien zugesetzt. Für die
Mikroinjektion wird ein Spermium ausgewählt, immobilisiert und in die Eizelle injiziert.
Die Injektion hat möglichst in der Äquatorialebene der Eizelle zu erfolgen, damit der
Spindelapparat der Zelle, der sich in der Nähe des Polkörperchens befindet, nicht beschädigt
wird.
Die Einführung der ICSI-Methode ist ein weiterer Meilenstein in der erfolgreichen
Behandlung der Kinderlosigkeit, geht doch die Ehesterilität vorwiegend auf einen
andrologischen Faktor zurück (Samenschwäche).
16
In einem Behandlungszyklus wird jede reife Eizelle für die Insemination (IVF) oder Injektion
(ICSI) verwendet. Unreife Eizellen können „nachgereift“ werden.
IMSI und High-Power-Spermiogramm (HP-SG)
Seit Januar 2008 wird die Methode „Intrazytoplasmatische Injektion morphologisch
ausgewählter Spermien“ (IMSI) angewendet. Mit Hilfe eines digital verstärkten, hoch
auflösenden Mikroskops, einer Videokamera und eines Computerprogramms gelingt es, die
Spermien mit einer 6000- bis 10.000-fachen Vergrößerung darzustellen.
IMSI
High-Power-Spermiogramm (HP-SG)
normales
Spermium
Spermium
mit Vakuole
Diese Methode wird derzeit weltweit nur in wenigen Einrichtungen angeboten. Die enorme
Vergrößerung macht morphologische Details der Spermien sichtbar, die der üblichen
Lichtmikroskopie entgehen.
Viele Spermien zeigen neben anderen Fehlbildungen deutliche Vakuolen im Spermienkopf
und kommen daher nicht für die Befruchtung der Eizelle in Frage. Auch Deformationen am
Mittelstück oder Schwanz schließen ein Spermium zur Injektion aus. Das morphologisch
optimale Spermium wird identifiziert, isoliert und unter dem High-Power-Mikroskop in die
Eizelle injiziert.
Die Hauptindikationen für diese neue Technik ist das Vorliegen eines hohen Prozentsatzes
von Spermienköpfen mit Vakuolen. Dies ist häufig bei sehr eingeschränkten
Spermiogrammen der Fall.
17
Bei stark eingeschränkten Spermiogrammen ist es daher sinnvoll, im Vorfeld der Therapie
ein sog. High-Power-Spermiogramm (HP-SG) durchführen zu lassen. Die Anzahl
vakuolisierter Spermien ist in der Regel erhöht bei hochgradiger Oligozoospermie (weniger
als 1 Mill. Spermien pro Milliliter) und hochgradiger Asthenozoospermie (extreme
Einschränkung der schnellen Progessivbeweglichkeit nach WHO Typ A mit Werten unter
5%). Liegt bei einem HP-SG der Prozentsatz vakuolisierter Spermien über 20%, so halten
wir die Anwendung von IMSI im Rahmen von ICSI für indiziert. Auch nach operativer
Gewinnung von Spermien (TESE) empfehlen wir die Anwendung von IMSI.
Eizellen im Vorkernstadium (PN-Stadium)
Ungeachtet der Methode, mit der das Spermium in die Eizelle gelangt ist, laufen die
nächsten biologischen Schritte in vivo oder in vitro in gleicher Weise spontan ab.
Es entwickelt sich zunächst das Vorkernstadium (Pronucleus- oder PN-Stadium). Dieser
Prozess nimmt mehrere Stunden in Anspruch, so dass am nächsten Morgen der Biologe
beurteilen kann, ob der Prozess, der letztlich zur Bildung eines Embryos führt, in Gang
gekommen ist. Die Kerne von Ei- und Samenzelle nähern sich einander an und
verschmelzen miteinander. Es steht nun das Genom des entstandenen Embryos fest.
Unmittelbar nach der Bildung des embryonalen Zellkerns teilt sich die Zelle. Die Bildung des
Zweizellers ist das mikroskopische Zeichen, dass ein Embryo entstanden ist.
Der Embryo steht unter dem Schutz des Embryonenschutzgesetzes.
Die Eizellen im PN-Stadium sind keine Embryonen. Sie können auf Wunsch des Paares
verworfen oder kryokonserviert (tiefgefroren) werden. Das EschG verbietet nicht die
Bevorratung von Eizellen im PN-Stadium.
18
PN-Scoring
Lichtmikroskpisch unterscheiden sich die „guten“ und „schlechten“ PN-Zellen nur wenig von
einander. Genauere Untersuchungen unter Verwendung eines sehr hoch auflösenden
Mikroskops, einer Digitalkamera und geeigneter PC-Software lassen jedoch Unterschiede
zwischen den verschiedenen Zellen im PN-Stadium erkennen. Vor der Verschmelzung der
Vorkerne zum Kern des Embryos ordnet sich das chromosomale Material in Form von
Nucleoli (kleinen Kernchen innerhalb der Kerne) im Kontaktbereich der Kerne an. Ganz
bestimmte Muster dieser Anordnung weisen darauf hin, welche PN-Zellen ein höheres
Potenzial zur Bildung entwicklungsfähiger Embryonen haben als andere. Im selben
Untersuchungsschritt wird das Aussehen der Polkörperchen (Polkörper-Morphologie)
beurteilt. PN-Zellen mit einem guten „Score“ werden entweder zu Embryonen kultiviert oder
kryokonserviert.
Die oben gezeigte Abbildung aus einer Arbeit von Gianaroli zeigt eindrucksvoll die
Bedeutung des PN-Scoring. Es werden verschiedene Muster der PN’s dargestellt, die eine
unterschiedliche Wahrscheinlichkeit einer normalen Weiterentwicklung in Embryonalstadien
aufweisen. Bei dieser Untersuchung finden die Achsenstellung der Vorkerne zu den
Polkörperchen ( oder ) sowie Verteilung und Form der Nucleoli in den Vorkernen (1-4)
Beachtung. Das Muster A1 bietet die größte, die Muster der Nucleoliverteilung („4“) die
geringste Wahrscheinlichkeit einer ungestörten Weiterbildung. Achsenausrichtung von
19
Polkörperchen und Vorkernen sowie die Anordnung der Nucleoli sind dynamische Vorgänge,
die auf der Zeitschiene zueinander passen müssen. Es muss daher bei dem PN-Scoring der
Zeitablauf zwischen Beginn der Befruchtung (Injektion bei ICSI und Insemination bei IVF)
und dem PN-Scoring beachtet werden.
Embryonalentwicklung bis zur Blastozyste
Embryonalentwicklung vor der Einnistung
bis in das Stadium der “schlüpfenden” Blastozyste
Nur 30% der fertilisierten Oozyten erreichen das
Blastozystenstadium
Unter den Bedingungen der Embryokultur durchläuft der Embryo in gleicher Weise die schon
anfangs skizzierten Entwicklungsstadien. Im Rahmen der assistierten Reproduktion
sprechen wir von den Tagen nach der Follikelpunktion (P+1; P+2 etc.)
Tag P+1:
PN-Stadium
Tag P+2:
Zwei- und Vierzellstadium
Tag P+3:
Achtzellstadium
Tag P+4:
16-Zeller bis Beerenstadium (Morulastadium)
Tag P+5:
Beerenstadium bis Bläschenstadium (Blastozyste)
Ein Zurückbleiben in dieser Entwicklungsdynamik markiert einen möglichen Defekt des
Embryos mit der Unfähigkeit zur weiteren Entwicklung und Implantation.
Erst ab dem Achtzellstadium bestimmt der Embryo mit seinen Genen die eigene
Weiterentwicklung. Deshalb ist die Beobachtung der Embryonalentwicklung ab dem
Achtzellstadium von erheblicher prognostischer Bedeutung. Nur 20 bis 30% aller Zellen im
20
PN-Stadium erreichen das Blastozystenstadium. Dies beruht darauf, dass ein großer Anteil
der Eizellen von vorne herein einen Chromosomendefekt aufweist. Man schätzt ihn auf mehr
als 50%.
Grundsätzlich führen wir die Embryokultur bis P+5 (Blastozystenstadium) durch.
Im Blastozystenstadium unterscheiden wir die frühe von der normalen und expandierten
Blastozyste. In letzterem Stadium steht der Embryo kurz vor dem „Schlüpfen“ („hatching“)
aus der Eizellhülle. Nach dem Schlüpfen kann sich der Embryo in der Schleimhaut der
Gebärmutter einnisten. Vor jedem Embryotransfer werden die Embryonen einer genauen
Qualitätskontrolle unterzogen. Bei der expandierten Blastozyste kann sehr gut die innere
Zellmasse, die zum eigentlichen Embryo wird, von der äußeren, die zum Mutterkuchen wird,
unterschieden werden. Beide Zellmassen werden separat beurteilt.
Embryotransfer
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Der Embryotransfer erfolgt im Kinderwunschzentrum Darmstadt an Tag 5 der Embryokultur.
Dann ist üblicherweise das Blastozystenstadium erreicht. Sie erhalten einen ambulanten
Termin zur Durchführung des Embryotransfers. Wie bei einer üblichen gynäkologischen
Untersuchung wird durch Untersuchungsspiegel der Muttermund eingestellt und völlig
schmerzfrei ein Katheter in die Gebärmutterhöhle geführt. Über einen zweiten durch diesen
Katheter vorgeschobenen feinen Schlauch werden die Embryonen in die Gebärmutterhöhle
gespült. Es wird dabei darauf geachtet, dass die Schleimhaut nicht verletzt wird und die
Embryonen im oberen Drittel der Gebärmutterhöhle zu liegen kommen. Anschließen ist eine
Ruhephase nicht erforderlich. Mit ihrem extrem geringen Gewicht werden die Embryonen
durch den zähen Schleim der Gebärmutterschleimhaut am Ort des Transfers und der
Einnistung festgehalten. Sie können nicht „herausfallen“.
Vor dem Embryotransfer wird Ihnen mitgeteilt, welche Qualität die Embryonen haben, wie
viele transferiert werden (in der Regel maximal 2) und wie viele Eizellen im PN-Stadium
entsprechend Ihrem Wunsch kryokonserviert werden konnten. Zunehmend angestrebt wird
von uns der „single embryotransfer“. Im Behandlungsplan wird ausgeführt, wann die
weiteren Kontrollen stattfinden.
Wie viele Embryonen schaffen es überhaupt bis zur
Blastozyste?
Es ist das Ziel der reproduktionsmedizinischen Maßnahmen, an Tag P+5, also dem Tag des
Embryotransfers, Embryonen in die Gebärmutter zu spülen, die eine realistische Chance
haben, zu einer Schwangerschaft zu führen. Dies ist nur bei Embryonen der Fall, die an Tag
5 der Embryokultur das Blastozystenstadium erreicht haben.
Entwicklungsstand der Embryonen
an Tag 5 der Embryonenkultur
80
70
60
%
50
40
30
20
10
0
Bl ges
exBl
volle Bl
frBl
keine Bl.
Eine Zwischenauswertung unserer Ergebnisse während der ersten vier Monate des Jahres
2010 bestätigte eigene frühere Daten und solche aus der wissenschaftlichen Literatur, dass
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nur 20 (bis maximal 30%) der kultivierten Eizellen im PN-Stadium nach fünf Tagen das
Stadium der vollen und expandierten Blastozyste erreichen (in der Abb. „Bl ges“). Bis dahin
sind Teilung und Wachstum des Embryos eine Leistung der Eizelle. So ist es zu erklären,
dass die genetisch defekten Embryonen bis ins Morula- und frühe Blastozystenstadium
(„frBl“) heranwachsen und dann absterben. Bei „Blastozyste gesamt“ wird die frBl nicht
mitgezählt.
Die „natürliche Selektion“ der Embryonen während
der Blastozystenkultur
Nur die genetisch weitgehend intakten Embryonen entwickeln sich binnen 5 Tagen zur
(expandierten) Blastozyste. Die nicht intakten Embryonen bleiben in ihrer Entwicklung zurück
und degenerieren. So ist es auch nicht gesichert, dass „gute“ 3-Tage-Ebryonen sich in gute
Blastozysten entwickeln und sich einnisten. Dies erklärt auch, warum die
Schwangerschaftsrate höher ist nach Transfer einer guten Blastozyste als nach Transfer
eines „guten“ 3 Tage-Embryos. Erst die Blastozystenkultur erlaubt die Aussage, ob
tatsächlich optimale, zur Einnistung befähigt Embryonen heranwuchsen und eine hohe
Chance der Einnistung haben.
Blastozystentranfer und Schwangerschaftsrate
Eine hohe Schwangerschaftswahrscheinlichkeit besteht nur, wenn sich Blastozysten
und/oder expandierte Blastozysten im „Set“ der zwei zu transferierenden Embryonen
befinden.
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Initiale Schwangerschaftsraten von 60% bis 80% werden erreicht, wenn sich im „Set“
mindestens eine expandierte Blastozyste befindet.
Bei Transfer von Embryonen im Morula- bzw. im Stadium der frühen Blastozyste liegt die
initiale Schwangerschaftsrate bei 5% bzw. 14% mit einer Fehlgeburtenrate von 40% beim
Transfer von Morulae.
Diese Abbildung zeigt eindrucksvoll, dass bereits das Zurückbleiben der
Embryonalentwicklung um nur wenige Stunden an Tag 5 zu einem deutlichen Abfall der
Schwangerschaftswahrscheinlichkeit führt (Blastozyste versus expandierte Blastozyste).
Eine Wachstumsverzögerung um einen ganzen Tag schließt das Eintreten einer
Schwangerschaft nahezu vollständig aus (Morula).
Die durchschnittliche Schwangerschaftsrate
Es muss selbstverständlich zwischen der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit nach Transfer
von Blastozysten, die sehr hoch ist, und der mittleren Schwangerschaftswahrscheinlichkeit,
die sich aus der Auswertung von Daten vieler Behandlungszyklen über einen längeren
Zeitraum ergibt und eine deutliche Altersabhängigkeit aufweist, unterschieden werden.
Das oben gezeigte Diagramm stellt die Ergebnisse der ICSI-Behandlung eines halben
Jahres dar. Die IVF-Behandlung ergibt identische Ergebnisse unter der Voraussetzung, dass
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unter allen Aspekten (auch bei der 24-Stunden-Beweglichkeit der Spermien) eine
Normozoospermie vorliegt.
Bei Patientinnen im Alter bis zu 35 Jahren beträgt die Schwangerschaftsrate annähernd
40%. Die Fehlgeburtenrate ist mit maximal 10% niedrig, so dass in dieser Altersgruppe die
Rate zur Geburt führender Schwangerschaften über 35% liegt. Ab einem Alter von 36 Jahren
ist mit einem Rückgang der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit zu rechnen. Diese
Behandlungsergebnisse liegen auf international hohem Niveau. Es ist zu erwähnen, dass sie
mit dem Transfer von fast ausschließlich nur zwei Embryonen erzielt wurden. Bei
konsequentem Einsatz der Blastozystenkultur in Verbindung mit dem Embryoscope lassen
sich diese Ergebnisse auch bei Transfer von nur einem Embryo erzielen.
Jenseits des 40. Lebensjahres sinkt die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit deutlich bzw.
dramatisch ab. Gleichzeitig steigt die Rate an Fehlgeburten. Frauen mit einer guten
ovariellen Reserve (bei der Punktion können mehr als 5 Eizellen gewonnen werden; GOR)
weisen mit 30% eine durchaus noch akzeptable Schwangerschaftsrate auf. Die
Fehlgeburtenrate erreicht allerdings 23%. Bei schlechter ovarieller Reserve (SOR; weniger
als 5 Eizelle pro Punktion; meistens sind es nur 1 – 3 Eizellen) liegt die initiale
Schwangerschaftsrate bei nur 6%. Die Fehlgeburtenrate beträgt 50% und somit die Rate
fortlaufender Schwangerschaften nur 3%.
Blastozystentransfer und Mehrlingsraten
Der Transfer von Blastozysten wird angestrebt. Allerdings besteht bei Transfer von mehr als
einer Blastozyste auch die Gefahr einer Mehrlingsschwangerschaft. Sie liegt im Bereich von
ca 18-20% bei Transfer von zwei und bei 26% bei Transfer von 3 Blastozysten.
Während für viele Kinderwunschpaare eine Zwillingsschwangerschaft willkommen ist und bei
sorgfältiger Schwangerschaftsbetreuung die zweifelsohne bestehenden Risiken gut
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beherrscht werden können, stellt eine Drillingsschwangerschaft ein erhebliches
gesundheitliches Risiko für die Schwangere und die Ungeborenen bzw. Neugeborenen dar.
Wir transferieren daher in der Regel maximal zwei Embryonen (Blastozysten). Mit dem Ziel
einer weitgehend komplikationslosen Einlingsschwangerschaft setzt sich international
zunehmend der elektive „single embryo transfer“ (Transfer nur eines mikroskopisch
ausgewählten Embryos) durch. Ausnahmsweise transferieren wir drei Embryonen, wenn sich
nach 5 Tagen nur Morulae oder frühe Blastozysten entwickelt haben. Bei der geringen
Schwangerschaftswahrscheinlichkeit ist das Risiko einer Drillingsgravidität de facto nicht
gegeben.
Nach Embryonenschutzgesetz (EschG) kann eine Frau einen Embryotransfer verweigern.
Daraus folgt, dass sich ein Paar bei Vorliegen von zwei oder drei Blastozysten an Tag P+5
zwecks Vermeidung einer Mehrlingsschwangerschaft für den Transfer von nur einem
Embryo oder maximal zwei Embryonen entscheiden kann (siehe auch unten).
Die Bedeutung der Blastozystenkultur
Viele Kinderwunschzentren in Deutschland führen den Embryotransfer bereits am 2. oder 3.
Tag nach der Eizellgewinnung durch. Es liegen dann Zwei- bis Vierzell- bzw.
Achtzellembryonen vor, deren weiteres Entwicklungspotential ungewiss ist. Einige Zentren
lehnen die Blastozystenkultur kategorisch ab und verweisen dabei auf die Musterrichtlinie
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der Bundesärztekammer zur künstlichen Befruchtung und - fälschlicherweise - auf das
Embryonenschutzgesetz (siehe weiter unten).
Welchen Sinn hat die Blastozystenkultur? Die Blastozystenkultur ist eine logische
methodische Weiterentwicklung der Embryokultur im Rahmen der künstlichen Befruchtung.
Sie erlaubt eine wesentlich effizientere Qualitätskontrolle der In-vitro-Kultur.
Bei der Blastozystenkultur verbleibt der Embryo bis zum Transfer in einem Medium, welches
dem Sekret des Eileiters entspricht. Im Blastozystenstadium gelangt er zum physiologischen
Zeitpunkt in die Gebärmutterhöhle, an dem sich das sog. „Implantationsfenster“ der
Schleimhaut öffnet.
Während der mittleren Lutealphase, also beim Blastozystentransfer, ist die uterine Peristaltik
(Kontraktionstätigkeit) deutlich reduziert. Dies fördert die Einnistung und vermindert die
Wahrscheinlichkeit einer Extrauterin- (Eileiter-)gravidität.
Durch die Blastozystenkultur wird die „black-box“ zwischen P+1 und P+5 geöffnet. Somit
stehen wichtige Informationen mit prognostischer Bedeutung für den laufenden und eventuell
weitere Behandlungszyklen zur Verfügung. Erst ab dem 8-Zellstadium (P+3) übernimmt der
Embryo mit seinen Genen die Kontrolle über seine weitere Entwicklung. Der an Tag 5
mikroskopisch erfassbare Entwicklungsstand ist Ausdruck seines Potentials hinsichtlich der
Einnistung und einer Schwangerschaft.
Mit der Einführung der Blastozystenkultur ist erkannt worden, dass im Mittel nur ca 20% (bis
30%) der Embryonen an Tag 5 der Kultur das Blastozystenstadium erreichen und praktisch
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nur diese das Potential zur Schwangerschaft haben. Die übrigen 70-80% sind de facto nicht
vital. Diese wissenschaftliche Erkenntnis ist die Grundlage des Wandels in der
Implementation des deutschen Embryonenschutzgesetzes (individuelles Prognoseprofil;
siehe unten). Nur mit der Blastozystenkultur lässt sich eine Behandlung entsprechend dem
deutschen Mittelweg sinnvoll realisieren (Vermeidung des „Lotteriespiels“ der sog.
Dreierregel; siehe unten).
Der nach EschG erlaubte Transfer von drei Embryonen schließt die Möglichkeit einer
Drillingsschwangerschaft nicht aus. Sollten sich wider Erwarten, also entgegen dem
individuellen Prognoseprofil, an Tag 5 drei Blastozysten entwickelt haben, so kann die
Patientin von einem möglicherweise vorher befürworteten Dreiertransfer zurücktreten und
auf dem Transfer von nur zwei Embryonen (oder nur einem) bestehen. Die
Blastozystenkultur in Verbindung mit dem Entscheidungsrecht der Patientin ist somit eine
effektive Methode zur Vermeidung von Drillingsgraviditäten (Vermeidung des „Lotteriespiels“
hinsichtlich der Möglichkeit von Drillingsgraviditäten bei Transfer von drei Embryonen an Tag
2-3 nach der Punktion).
Das Embryoscope™
Zeitraffer-Cinematographie der Embryonalentwicklung
Seit September 2011 verfügt das Kinderwunschzentrum Darmstadt über ein
Embryoscope™. Es handelt sich um ein neues Embryokultursystem, das eine revolutionäre
Kameraüberwachung der Embryonalentwicklung erlaubt.
So funktioniert das System:
In einem Inkubator, der auf einem Labortisch Platz findet, befindet sich ein Kamerasystem,
welches über die gesamte Inkubationsdauer von fünf Tagen alle 20 Minuten ein Bild von
jedem einzelnen Embryo aufnimmt.
Das Embryoscope als Tischgerät
Jeweils zwölf Embryonen von sechs Patientinnen können gleichzeitig überwacht werden. Die
Embryonen der Patientinnen liegen in kleinen Vertiefungen, gefüllt mit Inkubationsmedium, in
jeweils getrennten Kartuschen. Seit Januar 2012 ist ein weiteres Embryoscope installiert, so
dass pro Woche jeweils zwölf Patientinnen diese moderne Technik in Anspruch
nehmen können.
Das Kamerasystem, welches über Vergrößerungslinsen Bilder von den mikroskopisch
kleinen Embryonen automatisch anfertigt, ist an ein Computersystem angeschlossen,
welches die externe Überwachung (remote control) der Embryonalentwicklung erlaubt (Abb.
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3). Das Inkubationssystem braucht demnach zwecks Kontrolle der Embryonalentwicklung
nicht geöffnet zu werden. Temperatur und Gaskonzentrationen bleiben daher in dem kleinen
Brutschrank immer konstant.
Kartusche mit 12 eingelassenen Kulturschälchen
Bildschirmüberwachung der Embryonalentwicklung (remote control)
Auf dem Bildschirm des PC lassen sich jederzeit die Entwicklungsschritte der einzelnen
Embryonen beobachten. Es ist möglich, das gesamte „Set“ einer Patientin, aber auch
einzelne Embryonen in Vergrößerung zu betrachten.
Besonders wertvoll ist, dass zu jedem Zeitpunkt, insbesondere aber am Ende der Kulturzeit
die Entwicklung einzelner Embryonen zurückverfolgt werden kann. Die Dynamik der
einzelnen Entwicklungsschritte, wie z.B. die Vereinigung der Vorkerne, die erste Zellteilung,
die Zeitdauer bis zur Blastozystenbildung u.s.w., aber auch das Auftreten von
„Reparaturmechanismen“ und Wachstumsverzögerungen sowie Stillstände der Entwicklung
lassen sich beobachten und beurteilen.
Von höchstem Interesse ist selbstverständlich die Frage, was Embryonen kennzeichnet, von
denen wir wissen, dass sie nach Einspülen in die Gebärmutter zu einer intakten
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Schwangerschaft geführt haben. Deren Entwicklung ist sozusagen die Matrix, vor deren
Hintergrund die Entwicklung individueller Embryonen beurteilt wird.
„Remote control“ der Embryonen in unserem Embryokulturlabor. Zur Kontrolle und
Beurteilung der Reifung der Embryonen brauchen diese nicht mehr aus dem Brutschrank
Herausgenommen zu werden
Die von uns seit zehn Jahren routinemäßig durchgeführte Blastozystenkultur hat über die
Jahre zu einer enormen Verfeinerung der Beurteilung der Qualität von Embryonen im
Hinblick auf ihr Potential zur Schwangerschaft geführt. Der Einsatz des Embryoscopes stellt
jetzt nochmals eine erhebliche Vertiefung der Einblicke in die Embryonalentwicklung dar.
Während sämtliche Vorteile und Möglichkeiten des Embryoscopes sich bisher noch nicht
ermessen lassen, so lässt sich doch bereits heute auf Grund eigener Erfahrungen mit dem
neuen Kultursystem folgendes konstatieren:
1. Wir erhalten mit dem Embryoscope Einblicke in die frühe Embryonalentwicklung, wie sie
bisher nicht möglich waren.
2. Auf die Blastozystenkultur kann nicht verzichtet werden. Wenn auch „dynamische
Entwicklungen“ am Anfang der Embryonalentwicklung, wie z.B. rasche Bildung und
Verschmelzung der Vorkerne, typisch für einen später als „gut“ beurteilten Embryo sind, so
ist doch die Entwicklung von der Morula (Tag 4 der Kultur) bis zur „expandierten“ Blastozyste
die kritische Phase, die auch anfänglich als gut erachtete Embryonen häufig nicht
durchlaufen. Es ist daher auch nicht sinnvoll, die Embryokultur abzukürzen, wenn sich z.B.
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an Tag 3 bereits herausstellen sollte, dass, wenn überhaupt, nur zwei Embryonen übrig
bleiben. Man begäbe sich zudem der Möglichkeit, den Zyklus komplett zu beurteilen und die
Patientin für weitere Behandlungen umfassend zu beraten. Daher gilt nach wie vor: Die
expandierte Blastozyste mit guter innerer und äußerer Zellmasse ist unter den nach
mikroskopischen Kriterien beurteilten Embryonen der beste in der jeweiligen Kohorte.
Embryoscope
P+1
P
+
1
P+2
P+3
P+4
P+5
Gesunde und gestörte Embryonalentwicklung.
Jeweils 5 von insgesamt jeweils 356 Aufnahmen
P+1
P+2
P+3
P+4
Expandierte Blastozyste
P+5
Degenerierter Embryo
Es handelt sich um zwei beispielhafte von mehreren Embryonen einer Patientin, deren
Entwicklung über 5 Tage (Blastozystenkultur) überwacht wurde. Von insgesamt jeweils 356
Fotos (alle 20 min.) werden nur jeweils nur 5 gezeigt.
Obere Reihe: Der Embryo entwickelt sich zu einer expandierten Blastozyste, wird in die
Gebärmutter gespült (Embryotransfer) und entwickelt sich zu einer intakten
Schwangerschaft. Auffallend sind an Tag 3 und 4 viele fragmentierte Zellen („körnige“
Erscheinungen). Offenbar sind hier Reparaturvorgänge im Gange, die zu einer
Ausschleusung einzelner defekter Zelle führen.
Untere Reihe: Bis an Tag 3 der Kultur sehen die Embryonen „eigentlich besser“ aus (keine
Fragmentierung) als die der oberen Reihe. Dann setzt ein Entwicklungsstop ein. Es kommt
nicht zur Ausbildung des Beerenstadiums an Tag 4 (Morula). An Tag 5 ist der Embryo
degeneriert.
3. Es ist zu erwarten, dass bei Bildung von Blastozysten nicht nur die mikroskopische
Auswahl des besten Embryos an Tag 5, sondern auch die Auswahl des besten Embryos
hinsichtlich eines schwangerschaftstypischen Wachstums- und Reifungsprofils zu einer
hohen Schwangerschaftsrate bei „single embryo transfer“ führen wird. D.h. der Einsatz des
Embryoscopes verbessert nicht nur die Methodik der künstlichen Befruchtung, sondern
macht sie auch - durch Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften - sicherer hinsichtlich
der Gesundheit von Mutter und Kind.
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Kryokonservierung und Vitrifikation
Im Rahmen der Reproduktionsmedizin besteht die Möglichkeit der Kryokonservierung
verschiedener Gewebe und Zellen.
A. Kryokonservierung von Samen
Aus dem Hoden (TESE) oder dem Nebenhoden (MESA) oder bei retrograder Ejakulation aus
der Harnblase gewonnene Samenfäden werden grundsätzlich kryokonserviert, um ggf. bei
der Befruchtung der Eizellen durch ICSI oder IMSI zur Verfügung zu stehen.
Auch bei schweren Kryptozoospermien mit Übergang in eine Azoospermie sollte zur
Absicherung der geplanten ICSI-Maßnahme Samen kryokonserviert werden.
Die Kryokonservierung ist auch sinnvoll, wenn z.B. unabsehbare
berufliche
Terminschwierigkeiten vorliegen. Auch hier gilt die Kryokonservierung der Absicherung einer
geplanten ICSI.
Auch vor einer geplanten Hodenoperation sollte Samen kryokonserviert werden.
Bei Verwendung von kryokonserviertem Samen im Rahmen einer künstlichen Befruchtung
sollte grundsätzlich eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion erfolgen (ICSI oder IMSI).
B. Kryokonservierung und Vitrifikation von Eizellen im Vorkernstadium (PN-Stadium)
Für „gute“ Eizellen im PN-Stadium, die nicht für die Embryokultur verwendet werden,
empfehlen wir deren Kryokonservierung. Sie stehen dann für einen sog. Kryozyklus zur
Verfügung. Das neue Verfahren der Vitrifikation, hat zu einer erheblichen Steigerung der
Schwangerschaftsraten in einem sog. Kryozyklus geführt.
C. Vitrifizierung und Konservierung von unbefruchteten Eizellen
Dieses neue Verfahren ermöglicht jetzt auch die Kryokonservierung von unbefruchteten
Eizellen. Dies ist von Bedeutung, wenn nach der Eizellgewinnung eine Befruchtung nicht
stattfinden kann. Die Eizellen sind dann nicht verloren, sondern stehen für eine spätere
Befruchtung zur Verfügung.
Die Vitrifizierung und Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen ist darüber
hinaus eine bedenkenswerte Option für Frauen, die den Zeitrahmen der Realisierung
eines Kinderwunsches noch nicht absehen können, aber sicherstellen wollen, dass für
eine spätere Schwangerschaft kompetente Eizellen zur Verfügung stehen.
Blastozystenkultur und Embryonenschutzgesetz
Auswahl der Eizellen im PN-Stadium
Zur Zeit der Formulierung des Embryonenschutzgesetzes (EschG) wurde davon
ausgegangen, dass alle nach der ersten Zellteilung entstandenen Embryonen
entwicklungsfähig sind. Dies ist, wie sich durch die Forschung der letzten Jahre
herausgestellt hat, nicht der Fall. Dennoch erlaubt das EschG im Zuge des Wandels seiner
Implementation eine effiziente Sterilitätsbehandlung der Frau (von der die Eizellen stammen)
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auf hohem Niveau. Die in Deutschland erzielten Schwangerschaftsraten brauchen den
internationalen Vergleich nicht zu scheuen.
Nach der (Muster)-Richtlinie der Bundesärztekammer, die einer engen Auslegung des
EschG folgt und nicht von allen Landesärztekammern übernommen wurde, dürfen
entsprechend der sog. Dreier-Regel nur maximal drei Eizellen befruchtet werden, d.h. über
das Vorkernstadium hinaus kultiviert werden. Sollen nur zwei Embryonen transferiert
werden, dann dürfen auch nur so viele Eizellen befruchtet werden.
Dies bedeutet, dass aus einer gegebenen Anzahl für gut befundenen PN-Zellen (im obigen
Beispiel sechs) zwei (im obigen Beispiel rot umrandet) für die Bildung von Embryonen
ausgewählt werden müssen. Da den PN-Zellen nicht ohne weiteres anzusehen ist, ob sie
sich zu implantationsfähigen Blastozysten entwickeln oder vorher degenerieren, handelt es
sich hierbei um eine Art Lotteriespiel, welches den Gesundheitsschutz von Mutter und beim
Dreiertransfer zusätzlich den der möglichen Kinder völlig außer Acht lässt.
Eine differenziertere Betrachtungsweise, die dem Erkenntnisfortschritt in der
Reproduktionsmedizin und insbesondere der Embryologie Rechnung trägt, findet sich in dem
neuen Kommentar zum Embryonenschutzgesetz von H.-L. Günther, J. Taupitz und P.
Kaiser (Verlag W. Kohlhammer 2008). Die Essenz des Embryonenschutzgesetzes besteht
nach Ansicht der Autoren darin, ein optimales Behandlungsergebnis (hohe
Schwangerschaftsrate) unter Schutz der Embryonen und der Gesundheit von Mutter und
Kind (Vermeidung unnötig häufiger Behandlungen sowie Verhinderung von höhergradigen
Mehrlingsschwangerschaften) zu ermöglichen. Ein starres Vorgehen ohne Berücksichtigung
des reproduktionsbiologischen Potentials des individuellen Paares (individuelles
Prognoseprofil) würde dem nicht gerecht werden. Im Hinblick auf die Gesundheit der
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zukünftigen Mutter bedeutet dies, dass sichergestellt werden sollte, dass beim
Embryotransfer, soweit möglich, lebensfähige Embryonen übertragen werden, die das
Potential zur Weiterentwicklung in utero haben. In Kenntnis der Tatsache, dass, mit höherem
Alter abnehmend, im Mittel nur 20 bis maximal 30% der Eizellen im Vorkernstadium bis Tag
5 der Embryokultur zu Blastozysten heranreifen und nur diese ein realistisches Potential zur
Schwangerschaft haben, muss der Arzt, bezogen auf die individuelle Patientin, die
Behandlung dementsprechend anpassen. Eine nicht adäquate medizinische Behandlung, die
zu unnötig häufigen Behandlungen führt, könnte u. U. den Tatbestand der Körperverletzung
erfüllen (konkurrierende Rechtsgüter).
Wörtlich führt Taupitz (Geschäftsführender Direktor des Instituts für Deutsches,
Europäisches und Internationales Medizinrecht, Gesundheitsrecht und Bioethik der
Universitäten Heidelberg und Mannheim) in einer Zusammenfassung für einen Vortrag im
Rahmen des Herbsttreffens des Bundesverbandes Reproduktionsmezinischer Zentren (BRZ)
aus (spezifische Paragraphen wurden der Einfachheit halber vom Autor der Broschüre durch
das Wort ‚Embryonenschutzgesetz’ ersetzt.:
„Die verschiedentlich, auch in der (Muster-)Richtlinie der Bundesärztekammer zur
Durchführung der assistierten Reproduktion von 2006 geäußerte Auffassung, das
Embryonenschutzgesetz verbiete es dem Arzt kategorisch, mehr als drei Eizellen in vitro zu
imprägnieren und über das Vorstadium hinaus zu kultivieren (sog. Dreier-Regel), wird mit
ausführlicher Begründung als unzutreffend zurückgewiesen. Richtigerweise darf der Arzt so
viele imprägnierte Eizellen über das Vorkernstadium hinaus kultivieren, wie er nach seiner
ärztlichen Einschätzung – unter anderem aufgrund des individuellen Prognoseprofils der
Patientin – benötigt, um maximal drei entwicklungsfähige Embryonen ( .........) zu gewinnen.“
Eine Passage des Kommentars zitierend führt er weiter aus: “Letztlich zwingt....... nicht das
EschG, sondern erst die Bundesärztekammer mit ihrer fragwürdigen Auslegung die deutsche
Reproduktionsmedizin dazu, aus vermeintlichen Rechtsgründen ihre Patientinnen schlechter
zu behandeln, als es die Regeln der ärztlichen Kunst zulassen.“
Weiter heißt es:
„Für den elective Single-Embryo-Transfer (eSET) (Transfer von einem ausgewählten
Embryo; d. Verf.) bzw. den elective Double-Embryo-Transfer (dSET) (Transfer von zwei
ausgewählten Embryonen; d. Verf.) wird eine praktikable Lösung entwickelt: Wird die
benötigte Zahl von Befruchtungsversuchen so prognostiziert, dass voraussichtlich nicht mehr
als drei entwicklungsfähige Embryonen entstehen, dürfen die sodann erzeugten Embryonen
morphologisch betrachtet werden. Dabei handelt es sich nicht um eine verbotene, nicht der
Erhaltung des Embryos dienende „Verwendung“ im Sinne des EschG. Nach der
morphologischen Betrachtung ist der Arzt aufgrund des Behandlungsvertrages verpflichtet,
der Frau das Ergebnis mitzuteilen und es ihrer Entscheidung zu übe lassen, welche der sich
wie gut oder wie schlecht entwickelten Embryonen sie sich übertragen lassen will (maximal
drei). Dabei kann die Frau eine Auswahl durchaus hinsichtlich der Entwicklungsfähigkeit
treffen; sie kann sogar willkürlich den Transfer verweigern. Es genügt deshalb nicht, das
Paar bzw. die Frau vor Beginn der Behandlung u. a. über die Festlegung der Höchstzahl der
zu transferierenden Embryonen und die Kryokonservierung „für den Fall, dass Embryonen
aus unvorhergesehenem Grunde nicht transferiert werden können“ aufzuklären, wie es die
(Muster-)Richtlinie der BÄK vorsieht. Dem Arzt gereicht es auch nicht etwa zum Nachteil,
wenn er damit rechnet, dass die Frau dem Embryotransfer aufgrund seiner Aufklärung
möglicherweise nicht zustimmen wird...“
Im Grunde geht es bei der Argumentation darum, dass eine nicht nach dem gegenwärtigen
Wissenstand durchgeführte Therapie („Lotteriespiel“), die wiederholte Behandlungsversuche
erfordert, den Tatbestand der Körperverletzung erfüllt. Des weiteren wird berücksichtigt, dass
ärztliche Eingriffe ohne hinreichende Aufklärung über und bewusste Einwilligung der
Patientin in den Eingriff (informed consent) rechtswidrig sind, also ebenfalls den Tatbestand
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der Körperverletzung erfüllen. Das EschG gibt der Frau, ohne einzelne Gründe aufzuführen,
das Recht, einen Embryotransfer zu verweigern. Die Patientin kann ebenso entscheiden, wie
viele (maximal drei) und welche Embryonen sie sich übertragen lässt.
Unter Berücksichtigung des Embryonenschutzgesetzes ergibt sich daraus eine Verteilung
von Pflichten und Rechte in der Reproduktionsmedizin, wobei die Pflichten auf der Seite des
behandelnden Arztes und die Rechte auf der Seite der Patientin liegen.
In Zusammenarbeit mit Reproduktionsmedizinern haben die Medizinrechtler, Prof. Dr. iur
Monika Frommel und Prof. Dr. iur Jochen Taupitz den sog „Deutschen Mittelweg“ definiert.
Es handelt sich insofern um einen Mittelweg, als das Produzieren „überzähliger“ Embryonen
weitgehend vermieden, gleichzeitig aber sichergestellt wird, dass mit einer dem
Prognoseprofil der Patientin angepassten Behandlung das reproduktionsbiologische
Potential der Patientin ausgeschöpft wird
Die obige Abbildung illustriert das Vorgehen nach dem „Deutschen Mittelweg“:
Nach Identifizierung z. B. von neun durch PN-Scoring als „gut“ befundener PN-Zellen werden
aufgrund des Prognoseprofils des Paares sechs PN-Zellen (grün umrandet) weiter zu
Embryonen kultiviert, um für den Embryotransfer maximal drei zur Implantation befähigte
Embryonen zu erhalten. In diesem Beispiel haben zwei Embryonen das Blastozystenstadium
erreicht (expandierte Blastozysten, die im Begriff sind zu schlüpfen). Die übrigen drei
Embryonen sind in ihrer Entwicklung zurückgeblieben und würden, da nicht lebensfähig,
nach Transfer nicht zu einer Schwangerschaft führen. Von den ursprünglich neun guten
Eizellen im PN-Stadium wurden drei kryokonserviert, um evtl. für eine spätere Behandlung
zur Verfügung zu stehen.
Auf Grund eines sich während der Behandlung konkretisierenden individuellen
Prognoseprofils (ausgebliebene Blastozystenbildung in einem oder mehreren früheren
Zyklen) kann es auch erforderlich sein, sämtliche Eizellen im PN-Stadium in die
Embryokultur zu überführen.
Es ist also die Pflicht des Arztes, die Therapie bis zur Embryokultur so zu gestalten, dass
unter Berücksichtigung des individuellen Prognoseprofils lebensfähige, zur Schwangerschaft
führende Embryonen (maximal drei) entstehen. Die Abschätzung des individuellen
Prognoseprofils erfolgt nach ärztlichem Ermessen. Eine Embryokultur auf Vorrat ist verboten.
Bis zu diesem Zeitpunkt der Therapie (Embryokultur) (selbstverständlich mit dem Recht der
vorzeitigen Beendigung) verlässt sich die Patientin nach sorgfältiger und ausführlicher
Beratung über die einzelnen Therapieschritte auf die Kompetenz des behandelnden Arztes.
Mit dem Ende der Embryokultur wird die Patientin zur wesentlichen Entscheiderin für die
weitere Therapie. Sie hat ein Recht auf Aufklärung über die Qualität der Embryonen und
kann entscheiden, wie viele und welche Embryonen ihr übertragen werden. Sie ist an keine
Vorfestlegung hinsichtlich der Zahl der zu transferierenden Embryonen gebunden. Bei
überraschend aufgetretener Angst vor einer Zwillings- oder Drillingsschwangerschaft kann
sie auf einem „single“ oder „double“ Embryotransfer bestehen und selbstverständlich auch
die Auswahl des oder der Embryonen vornehmen. Im Extremfall kann der Embryotransfer
von der Patientin gänzlich verweigert werden.
Kryokonservierung von Embryonen
Die Wahrnehmung dieser Rechte durch die Frau, aber auch andere Umstände, wie eine
plötzliche Erkrankung oder eine unvorhergesehene Bildung von mehr als zwei oder drei
35
Blastozysten, können zur Folge haben, dass wider Erwarten nicht transferierte Embryonen
übrig bleiben.
Die Kryokonservierung von Embryonen mit Arztvorbehalt wird ausdrücklich vom
Embryonenschutzgesetzt erlaubt. Auch hier liegt das Recht bei der Frau, ob überhaupt und
welche überzähligen Embryonen kryokonserviert werden sollen.
Die Kryokonservierung von Embryonen ist strikt von der von Eizellen im PN-Stadium zu
unterscheiden. Letztere unterliegt nicht dem Embryonenschutzgesetz und ist auf Vorrat
möglich.
Ergänzend sei erwähnt, dass kryokonservierte Eizellen, Eizellen im PN-Stadium und
Embryonen nur zur Herbeiführung einer Schwangerschaft bei der Frau verwendet werden
dürfen, von der die Eizellen stammen.
IVF, ICSI und IMSI im Ausland?
Nach EschG ist eine Eizellspende in Deutschland nicht möglich. Deshalb suchen nicht
wenige Paare eine Fertilitätsklinik im Ausland auf.
Aber ist es denn sinnvoll, für eine „normale“ IVF/ICSI-Behandlung ein Kinderwunschzentrum
im Ausland aufzusuchen? Die Antwort ist ein klares Nein!
Manche Paare lassen sich durch die häufig angegebene hohe Schwangerschaftsrate von
bis zu 70% beeindrucken. Solche Angaben sind bewusst irreführend, denn es handelt sich
dabei nicht um die mittlere Schwangerschaftsrate aller dort durchgeführten Behandlungen,
sondern ganz offensichtlich um die Schwangerschaftsraten bei Blastozystentransfer, wie sie
auch in Deutschland erreicht werden (siehe oben unter Blastozystentransfer und
Schwangerschaftsrate). Frauen, die keine Blastozysten bilden und daher nicht schwanger
werden, erzielen auch im Ausland keine Blastozysten.
1. In Deutschland ist die Blastozystenkultur möglich.
2. Durch die Anpassung der Behandlung an das individuelle Prognoseprofil ist die maximale
Ausschöpfung des reproduktionsbiologischen Potentials des jeweiligen Kinderwunschpaares
auch in Deutschland möglich.
3. IMSI kann auch in Deutschland durchgeführt werden. Sie sollte aber keine
Standardtherapie sein, sondern nur in ausgewählten Fällen angewendet werden.
4. Die mittlere Schwangerschaftsrate ist z.B. in Österreich nicht höher als in Deutschland.
Sie liegt je nach Alter der Patientin in beiden Ländern zwischen 30 und 40%.
5. Es ist zu erwarten, dass sich durch den Einsatz des Embryoscopes mit dem Einspülen
nur eines gesunden Embryos („single embryo transfer“) eine hohe Schwangerschaftsrate
verbunden mit dem Eintritt einer risikoarmen Einlingsschwangerschaft erzielen läßt.
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Behandlungsplan
Es gibt unterschiedliche Behandlungsprotokolle (Protokolle der hormonellen
Stimulation der Eierstöcke), die alle zum Ziel haben, eine ausreichende Anzahl von
Eibläschen (Follikeln) mit guten Eizellen (Oocyten) heranwachsen zu lassen. Bei den
gebräuchlichsten Protokollen
1. „langes Protokoll“ mit einem GnRH-Agonisten (z.B. Decapeptyl IVF)
2. „kurzes Protokoll“ mit einem GnRH-Antagonisten (z.B. Orgalutran oder
Citorelix)
wird die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) in ihrer Fähigkeit, Gonadotropine
auszuschütten, blockiert (s. Prinzip der künstlichen Befruchtung). Dadurch wird
vermieden, dass die Hirnanhangsdrüse den Eisprung zu früh auslöst und die Eizellen
verloren gehen.
Zusätzlich gibt es Spezialprotokolle, die die spezifische hormonale Situation, z.B.
Alter der Patientin, PCO-Syndrom etc., berücksichtigen. Das Spezialprotokoll z.B.
beim PCO-Syndrom dient der Vermeidung eines Überstimulationssyndrom, das
vermehrt bei solchen Patientinnen auftreten kann.
Umfangreiche retrospektive Daten haben gezeigt, dass das „lange Protokoll“ dem
„kurzen“ hinsichtlich der Schwangerschaftsrate überlegen ist. Überdies gibt es bisher
keinen wissenschaftlichen Beweis, dass sich das „kurze Protokoll“ bei Frauen mit
„low response“ eher eigne als das „lange Protokoll“.
Das lange Protokoll
Standardprotokoll.
ist
daher
seit
vielen
Jahren
unser
bewährtes
Hinzu kommt, dass dieses Protokoll es ermöglicht, die einzelnen notwendigen
Arzttermine bis zum 10. ST. (siehe unten) bereits mehrere Wochen vor der Punktion
festzulegen. Es liegt auf der Hand, dass diese sichere Vorausplanung für alle und
insbesondere für berufstätige Patientinnen von enormem Vorteil ist.
Die Behandlung beginnt damit, dass wir die Patientin mit regelmäßigem Zyklus
bitten, im Vorzyklus (das ist der Zyklus vor der eigentlichen Behandlungszyklus)
zwischen dem 18.-22. Zyklustag zu erscheinen. Wenn durch eine vaginale
Ultraschalluntersuchung gesichert ist, dass der Eisprung stattgefunden hat und sich
somit die Patientin in der Mitte der 2. Zyklusphase befindet, wird die Downregulation
der Hypophysenfunktion eingeleitet. Die nächste Regelblutung kommt zum
erwarteten Zeitpunkt. (Bei nicht regelmäßigen Zyklen kann an die jeweilige Situation
angepasst ähnlich verfahren werden).
Nach Eintritt der Regelblutung beginnen wir aus planungs- und arbeitsrationellen
Gründen mit der ovariellen Stimulationstherapie („Spritzentage“; ST) immer an einem
Mittwoch. Sie können an diesem Mittwoch mit der Stimulation beginnen, wenn er
mindestens der 2. Tag der Blutung ist. Ansonsten fangen Sie mit der Therapie eine
Woche später an. Ein typisches Behandlungsprotokoll sieht folgendermaßen aus:
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Standardplan bei „langem Protokoll“
1. ST (Mittwoch)
Ultraschall
Blutabnahme
3. ST (Freitag)
Blutabnahme
6. ST (Montag)
Blutabnahme
8. ST (Mittwoch)
Ultraschall (optional)
Blutabnahme
10. ST (Freitag)
Ultraschall
Blutabnahme
An diesem Tag wird in der Regel entschieden, wann die Gabe von
HCG erfolgt (meistens zwischen dem 12. und 14. ST).
Beispiel:
12. ST (Sonntag 22:00 Uhr)
Gabe von HCG
14 ST (Dienstag 10:00 Uhr) = Punktionstag (P)
Follikelpunktion
P+5 (Sonntag)
Embryotransfer
P+8 (Mittwoch)
P+13 (Montag)
P+15 (Mittwoch)
Ultraschall zum Ausschluss eines Überstimulationssyndroms
Blutentnahme
Ultraschall
Blutentnahme
Gespräch über das Behandlungsergebnis und das weitere
Vorgehen. Komplette Analyse des gesamten Zyklus.
Bei Beginn der Therapie wird Ihnen der für Sie entwickelte Behandlungsplan mit
sämtlichen vereinbarten Terminen ausgehändigt. Die tägliche Selbstmedikation
(subkutane Injektionen von Hormonen) wird Ihnen von unseren Arzthelferinnen
demonstriert und mit Ihnen geübt.
Es wird dafür Sorge getragen, dass während der Behandlung kein Wechsel der Sie
behandelnden Personen stattfindet.
Im Fall eines Überstimulationssyndroms (s. „große“ Broschüre), welches in einigen
Fällen eine stationäre Überwachung bzw. Behandlung erfordert, sind Sie weiterhin in
der Betreuung des Teams. Die Ärzte der Frauenklinik des Klinikum Darmstadt sind in
der IVF-Behandlung und ihrer Komplikationen erfahren.
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Wegweiser
Das Gebäude Bratustrasse 9 liegt unmittelbar neben dem Parkhochhaus der
Deutschen Bahn.
Die Distanz vom Westausgang des Bahnhofs zur Praxis beträgt ca 100 m. Der
Standort bietet eine unmittelbare Anbindung an das Autobahnnetz (A 5/A 67)und
öffentlichen Nahverkehr.
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Dr. med. H. Engelskirchen-Amran
Dr. med. J. Bratengeier
Dr. rer. nat. U. Mischeck
Dr. rer. nat. T. Stalf
A. Weber-Lohrum
Dr. hum. sc. B. Jackisch
K. Lehr, B. Sc. Biol
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Verantwortlich für Design und Text:
Prof. Dr. med. G. Leyendecker
Auflage 2012
Copyright:
Ferticonsult GmbH
www.gynaktuell.de
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