Farmakodynamik och Farmakokinetik

Pooyan Masarrat
Vt-13
Farmakodynamik och Farmakokinetik
Farmakodynamik
Dosresponssamband


EC50 (Effective concentration for 50 % of the response): Koncentrationen av ett läkemedel
som gör hälften av maximalkraften.
Visas i en sigmoidkurva med effekt på Y-axeln och log (koncentration) på X-axeln.
Vänsterförskjutning = effektivare läkemedel. Högerförskjutning = behövs större
koncentration
Efficacy, potens och affinitet
Efficacy
 Ligandens förmåga att ge maximal effekt eller maximal respons på receptor
Potens
 Samma sak som EC50 värdet ---- > Koncentrationen för en ligand som ger maximal effekten
eller halva maximala responsen. EC50 är ett värde på ligandense potens.
Affinitet
 Ligandens bindningsförmåga till receptorn. Med vilken hastighet liganden binder till
receptorn. En ligand med hög affinitet har hög potens. Eftersom potensen är hög så blir
koncentrationen väldigt låg. Dvs man får ett väldigt lågt EC50 värde.
Skillnad mellan efficacy och affinitet
Efficacy har med effekten att göra medan affiniteten har med bindningsförmågan. Man kan
exempelvis ha väldigt hög affinitet, då liganden binder in, men inte någon efficacy överhuvudtaget.
Jämviktskonstant och reseptorreserv



Den koncentration av lm som ger en ockupans på 50 %
Maximal efficacy behöver inte nödvändigtvis betyda 100 % ockupansen. Den maximala
effekten är relativ till det fysiologiska tillståndet. 100 % ockupans av lm kan betyda att man
får en effekt på 150 %.
Receptorreserven hälper lm med låga koncentrationer är att binda upp för att spara på
signalmolekyler.
Agonister
Det finns fulla agonister och partiella agonister. En partiella agonist stabiliserar receptorn i både
aktiv och inaktiv form medan en full agonist bara stabiliserar receptorn i aktiv form. Partiella
agonister kan ha 100 % ockupans men fortfarande inte ge maximal efficacy.
Antagonister
Finns reversibla och irreversibla antagonister.
Pooyan Masarrat
Vt-13


Kompetetiv. Antagonisterna bråkar med fysiologiska substanser med receptorn aktiva säte
Icke-kompetetiva. Antagonister binder på andra platser än på det aktiva sätet. Leder till
allosterisk reglering.
Biverkningar
Ligander är ofta selektiva för liknande receptortyper. En ligand som är oselektiv leder till
biverkningar. Exempelvis adrenalin som binder på alla Beta receptorer.
Farmakokinetik
Farmakokinetikens faser
1) Absorption
2) Distribution
3) Elimination
Absorption
Beror på:



Blodförsörjning vid absportionsställe
Lipidlöslighet
Administrering
Biologisk tillgänglighet
F= (Total dos – 1:a passagemetabolism – ej absorberad) / Total dos
Ger ett värde på hur effektivt lm tas upp i kroppen. Ju mer mer man har kvar av läkemedlet ju sämre
har det absorberats. Dvs den mängd som ej absorberats och fortfarande finns i blodet, ju högre den
är ju svårare är det för kroppen att absorbera läkemedlet.
Första passagemetabolism
1) Peroralt intag av lm
2) Magsäck --- > tunntarm
3) Metabolism av enzymer i tunntarmen och levern innan lm når ut till systemkretsloppet
Distribution
Syra-Basfällor
Lm som är syra kommer avge sin vätejon i en basisk miljö som tunntarmen.
Lm som är basisk kommer ta emot vätejon i sur miljö som exempelvis magsäcken.
Proteinbindning
Läkemedel kan transporteras av proteiner i blodet. Det finns en bunden fraktion i både vävnad och
plasma samt en fri fraktion i vävnad och plasma. Hur som helst så påverkar ratiot mellan den bundna
och den fria fraktionen distributionen.
Pooyan Masarrat
Vt-13
Distrbutionsvolym och Compartments
Påverkas av:
Din fria fraktionen av lm (proteinbindning)
Lipidlösligheten
pH laddningen i miljön
Blodförsörjningen till området
Distributionsbarriärer som blod-hjärn och blodplacenta
Den fria fraktionen av lm kan distruberas i kroppen. Distributionsvolymen beskriver spridningen av
ett läkemedel i kroppen. Om läkemedlet har en distributionsvolym på 4L så finns det bara i plasman.
4L: Plasma
12L: Intersitiella rummet
24L: Intracellulära rummet
100L: spridning till fettvävnad (teoretiskt)
Kompartmentering av lm kan ske i ”enmodell” eller i ”tvårumsmodellen”. Tvårumsmodellen är mer
realistisk och beskriver hur läkemedlet kan befinna sig i exempelvis blodbanan och insterstitialväskan
samtidigt.
En stor disitributionsvolym leder till en långsammare eliminiationshastighet eftersom läkemedlet ”är
överallt”.
Skenbar distributionsvolym
Går ej a
1) Man ger läkemedlet. 100 mg
2) Mät plasmakoncentrationen. Den var 25 mg/l
3) Vi räknar originaldosen med den nya dosen för att räkna disitrbutionsvolymen. Blir 4L.
a) Man ger samma läkemedel. 100 mg
b) Mäta plasmakoncentration. Den var 0.25mg/l
c) Distributionsvolym = 400L. Bara en teoretisk siffra som påvisar att lm sannolikt kommer
kunna passera blodhjärn barriären osv. Den är väldigt väldigt fettlöslig eftersom den sprids så
pass mycket.
Elimination
Eliminationen utgörs av två huvudsakliga processer: metabol elimination och utsöndring. Fettlösliga
läkemedel går igenom levern för att bli vattenlösliga och åka till njurarna. Den metabola
eliminationen.
Metabolism
Fas 1) Oxidation, reduktion eller hydrolys som gör molekyl reaktiv. Man kan få toxiska derivat ibland.
Fas2) Det är viktigt att toxiska derivat konjugeras. Konjugering -- > vattenlöslighet
Enterohepatiska kretsloppet
Lm kan utsöndras via gallan till tunntarmen där det genomgår enzymatiska reaktioner, blir lipidlösligt
igen och återanvänds. Typ östrogen, morfin.
Pooyan Masarrat
Vt-13
Halveringstid
Första ordningens kinetik
Halveringstiden är proportionell mot koncentrationen.
Koncentration
100 mg -- > 50 mg
Halveringstid
2h
Hastighet
25 mg/h
50mg -- >
2h
12.5mg/h
Koncentration
Halveringstid
Hastighet
100 mg --- > 90 mg
90 mg -- > 80 mg
2h
2h
5mg/h
mg/h
Nollte ordningens kinetik
Halveringstiden är konstant
Steady state
När man uppnår en jämvikt mellan intag, metabolism och elimination av läkemedel. Dvs man får
samma koncentration av lm i kroppen hela tiden.
Njurelimination
1) Glomerular filtration. Stora molekyler filtreras ej.
2) ATP pumpar in laddade lm till tubuli.
3) Passiv reabsorption av oladdade molekyler/lm.
Sammanställning
Potens
Efficacy
Affinitet
Ockupans
Biologisk tillgänglighet
Distributionsvolym
Skenbar distributionsvolym
Fulla agonister och partiell agonister
Komptetetiva och ickekompetetiva antagonister
Kompartmentering
Absorption
Distribution
Elimination
Metabol elimination
Enterohepatisk elimination
Njurelimination
Clearence är summan av den metabola eliminationen och njureliminationen som frigör blodplasma
från läkemedel per tidsenhet.
Första ordningens kinetik  läkemedlet elimineras med en hastighet som är proportiornerlig mot
Pooyan Masarrat
Vt-13
kocnentrationen. Dvs eliminationshastigheten förändras. Nollte ordningens kintetik  begreppet
halveringstid används ej. Eliminationshastigheten är helt enkelt konstant pga enzymer är mättade.